Изучение методами спектроскопии ЯМР строения гипромеллозы фталата — компонента кишечнорастворимых оболочек лекарственных препаратов

Актуальность. Гипромеллозы фталат, входящий в состав кишечнорастворимых оболочек лекарственных препаратов, обеспечивает регулируемое высвобождение действующего вещества перорально принимаемых препаратов в тонком кишечнике. Скорость высвобождения действующего вещества находится в прямой зависимости от нестехиометрического состава полимера, в первую очередь от доли фталатных групп в макромолекуле. Таким образом, для оценки скорости растворения лекарственного препарата, содержащего гипромеллозы фталат, необходимо наличие надежных методик определения строения этого полимера.

Цель. Разработка методики определения методом ЯМР-спектроскопии доли фталатных групп в образцах гипромеллозы фталата с последующим установлением зависимости скорости растворения полимера в водных буферных растворах от его строения (степени молярного замещения фталатными группами и молекулярной массы).

Материалы и методы. В качестве объектов исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Нестехиометрический состав полимера определяли методом 13С ЯМР.

Результаты. Определены условия отделения гипромеллозы фталата от других компонентов кишечнорастворимых оболочек препаратов ингибиторов протонной помпы. Выявлены характеристические сигналы в спектре 13С ЯМР всех структурных фрагментов гипромеллозы фталата. Доказана связь между скоростью его растворения и особенностями строения. Обнаружено, что образцам гипромеллозы фталата разных коммерческих марок отвечает разный состав полимера, что приводит к изменению кинетики растворения (в частности, изменению порогового значения рН начала растворения образцов (5,0–5,5), а также различным скоростям растворения при одном рН).

Выводы. Разработаны ЯМР-методики определения доли фталатных групп как весового содержания в навеске гипромеллозы фталата и доли фталатных групп как молярного замещения полимера. Показано, что данные методики могут быть использованы при охарактеризовании состава образцов в исследовании скорости растворения полимера. Заявлена принципиальная возможность вывода уравнения множественной линейной регрессии скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от молекулярной массы и молярного замещения фталатными группами. Установлено, что для улучшения регрессионной модели и признания ее статистически значимой необходимо проведение дополнительных экспериментальных исследований с использованием большей выборки образцов полимера различного состава. Сделан вывод о необходимости при проведении фармакопейного анализа гипромеллозы фталата контролировать не только долю фталатных групп, но и молекулярную массу полимера.

1. Kalmer RR, Haddadan MM, Azizi М, Ghanbari М, Samandarian В, Sadjadinia A, et al. Industrial manufacture of enteric hard capsules using novel formulations based on hypromellose phthalate/gelatin and investigation of pantoprazole release. ACS Omega. 2023;8(12):11293–303. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c08290

2. Chung JH, Lee SJ, Chung JO, Oh YJ, Hwang JA, Kim YK, et al. Effect of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate coating on digestive stability and intestinal transport of green tea catechins. Integr Med Res. 2014;3(1):34–7. https://doi.org/10.1016/j.imr.2013.11.001

3. Fu M, Blechar JA, Sauer A, Al-Gousous J, Langguth P. In vitro evaluation of enteric-coated HPMC capsules — effect of formulation factors on product performance. Pharmaceutics. 2020;12(8):696–712. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12080696

4. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Северинова ЕЮ, Бунятян НД, Евтеев ВА. Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на его растворимость. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(4):385–93. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-541

5. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Лутцева АИ. Метод ЯМР в отечественной и зарубежных фармакопеях для оценки качества лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(1):8–24. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-1-8-23

6. Родионова ОЕ, Померанцев АЛ. Хемометрия: достижения и перспективы. Успехи химии. 2006;75(4):302–21. https://doi.org/10.1070/RC2006v075n04ABEH003599