Планирование программы клинических исследований препаратов прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С

Актуальность. Разработка и применение препаратов прямого противовирусного действия существенно повысили эффективность лечения пациентов с инфекцией гепатита С. Однако рекомендации по клинической разработке данной группы препаратов в России и странах Евразийского экономического союза на данный момент отсутствуют.

Цель. Анализ требований и рекомендаций к планированию клинических исследований эффективности и безопасности противовирусной терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия на основании нормативной документации регуляторных органов Европейского союза и США.

Обсуждение. В результате проведенного анализа обоснован выбор целевой популяции пациентов и дизайна клинических исследований эффективности и подтверждающих исследований, а также особенности разработки на клиническом этапе в особых группах пациентов, в том числе с коинфекцией гепатитом С и вирусом иммунодефицита человека, пациентов с трансплантатом печени и наличием предшествующего опыта лечения. Отмечено, что за пациентами, достигшими устойчивого вирусологического ответа, требуется наблюдение в течение одного полного года после завершения терапии для подтверждения длительности эффекта. В исследованиях по подбору дозы рекомендовано сначала изучить достаточный диапазон доз в режиме монотерапии, а затем проводить исследования комбинированного применения препарата. Показана необходимость совершенствования существующих схем лечения и изучения возможности сокращения продолжительности курса лечения.

Выводы. Сформулированы основные подходы и определена методология программы клинических исследований с учетом высокой степени корреляции эффективности указанных препаратов с генотипом и подтипом вируса гепатита С, которым инфицирован пациент.

1. Waheed Y, Siddiq M, Jamil Z, Najmi MH. Hepatitis elimination by 2030: Progress and challenges. World J Gastroenterol. 2018;24(44):4959–61. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i44.4959

2. Никитин ИГ. Современные подходы к безинтерфероновой противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С. Лечебное дело. 2021;(2):121–8.

3. Пименов НН, Комарова СВ, Карандашова ИВ, Цапкова НН, Волчкова ЕВ, Чуланов ВП. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости, распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции. Инфекционные болезни. 2018;16(3):37–45.

4. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2007;13(17):2436–41. https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i17.2436

5. Pawlotsky JM, Negro F, Aghemo A, Berenguer M, Dalgard O, Dusheiko G, et al. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol. 2020;73(5):1170–218. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.018

6. Jakobsen JC, Nielsen EE, Feinberg J, Katakam KK, Fobian K, Hauser G, et al. Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(9):CD012143. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012143.pub3

7. Кочнева ГВ, Карташов МЮ, Кривошеина ЕИ, Кузнецов АИ, Чуб ЕВ, Сиволобова ГФ, Нетесов СВ. О возможности искоренения гепатита C в России. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2021;39(1):31–41.

8. Малов ВА, Убеева ЕА, Убеева ИП, Николаев СМ, Умбетова КТ. Особенности лечения хронического вирусного гепатита C препаратами прямого противовирусного действия. Терапевтический архив. 2019;91(11):86–9.

9. Malov VA, Ubeeva EA, Ubeeva IP, Nikolaev SM, Umbetova KT. Treatment of chronic viral hepatitis C with direct acting antiviral agent: review. Therapeutic Archive. 2019;91(11):86–9 (In Russ.). https://doi.org/10.26442/00403660.2019.11.000307

10. Baumert TF, Berg, Lim JK, Nelson DR. Status of direct-acting antiviral therapy for HCV infection and remaining challenges. Gastroenterology. 2019;56(2):431–45. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.024

11. Климова ЕА, Бурневич ЭЗ, Чуланов ВП, Гусев ДА, Знойко ОО, Бацких СН и др. Эффективность и безопасность безинтерфероновой комбинации нарлапревир/ритонавир и даклатасвир в популяции российских пациентов с хроническим гепатитом С. Терапевтический архив. 2019;91(8):67–74.

12. Vermehren J, Susser S, Dietz J, von Hahn T, Petersen J, Hinrichsen H, et al. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance database. J Hepatol. 2016;64(2):S188. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)00128-8

13. Crouchet E, Wrensch F, Schuster C, Zeisel MB, Baumert TF. Host-targeting therapies for hepatitis C virus infection: current developments and future applications. Therap Adv Gastroenterol. 2018;11:1756284818759483. https://doi.org/10.1177/1756284818759483

14. Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol. 2016;64(2):486–504. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.011

15. Liu CH, Kao JH. Acute hepatitis C virus infection: clinical update and remaining challenges. Clin Mol Hepatol. 2023;29(3):623–42. https://doi.org/10.3350/cmh.2022.0349

16. Kouroumalis E, Voumvouraki A. Hepatitis C virus: A critical approach to who really needs treatment. World J Hepatol. 2022;14(1):1–44. https://doi.org/10.4254/wjh.v14.i1.1

17. Губенко АИ, Еременко НН. Планирoвание прoграммы регистрациoнных клинических исследoваний препаратoв для лечения хрoническoгo гепатита С. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):6–13.

18. Fourati S, Pawlotsky J-M. Virologic tools for HCV drug resistance testing. Viruses. 2015;7(12):6346–59. https://doi.org/10.3390/v7122941

19. Полунина ТЕ. Лекарственные взаимодействия противовирусных препаратов прямого действия при лечении хронического вирусного гепатита С. Терапия. 2017;(3):29–41.

20. Badri PS, Dutta S, Wang H, Podsadecki TJ, Polepally AR, Khatri A, et al. Drug interactions with the direct-acting antiviral combination of ombitasvir and paritaprevir-ritonavir. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(1):105–14. https://doi.org/10.1128/AAC.01778-15

21. Houldcroft CJ, Beale MA, Breuer J. Clinical and biological insights from viral genome sequencing. Nat Rev Microbiol. 2017;15(3):183–92. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.182

22. Падучева СВ, Булатова ИА, Щекотова АП, Третьякова ЮИ, Щекотова ИВ. Возможности применения шкалы MELD для определения степени тяжести цирроза печени. Пермский медицинский журнал. 2017;34(6):40–4.

23. Patel K, Sebastiani G. Limitations of non-invasive tests for assessment of liver fibrosis. JHEP Rep. 2020;2(2):100067. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2020.100067

24. Кляритская ИЛ, Шелихова ЕО, Мошко ЮА, Семенихина ЕВ. Лечение хронического вирусного гепатита С согласно новым рекомендациям Европейского общества по изучению печени 2020 г. (EASL recommendations on treatment of hepatitis C, 2020). Крымский терапевтический журнал. 2020;(3):21–30.

25. Vispo E, Barreiro P, Soriano V. Pharmacokinetics of new oral hepatitis C antiviral drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(1):5–16. https://doi.org/10.1517/17425255.2013.729577

26. Micu SI, Musat M, Dumitru A, Paduraru DN, Rogoveanu A, Dumitriu A, et al. Hepatitis C virus: host, environmental and viral factors promoting spontaneous clearance. J Mind Med Sci. 2020;7(2):156–61. https://doi.org/10.22543/7674.72.P156161

27. Dennis BB, Naji L, Jajarmi Y, Ahmed A, Kim D. New hope for hepatitis C virus: Summary of global epidemiologic changes and novel innovations over 20 years. World J Gastroenterol. 2021;27(29):4818–30. https://doi.org/10.3748/wjg.v27.i29.4818

28. Krassenburg LAP, Zanjir WR, Georgie F, Stotland E, Janssen HLA, Hansen BE, Feld JJ. Evaluation of sustained virologic response as a relevant surrogate endpoint for fong-term outcomes of hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2021;72(5):780–6. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa144

29. Lawitz EJ, O’Riordan WD, Asatryan A, Freilich BL, Box TD, Overcash JS, et al. Potent antiviral activities of the direct-acting antivirals ABT-493 and ABT-530 with threeday monotherapy for hepatitis C virus genotype 1 infection. Antimicrob Agents Chemother. 2015;60(3):1546–55. https://doi.org/10.1128/AAC.02264-15

30. Kohli A, Osinusi A, Sims Z, Nelson A, Meissner EG, Barrett LL, et al. Virological response after 6 week tripledrug regimens for hepatitis C: a proof-of-concept phase 2A cohort study. Lancet. 2015;385(9973):1107–13. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61228-9

31. Coppola N, Pisaturo M, Sagnelli C, Onorato L, Sagnelli E. Role of genetic polymorphisms in hepatitis C virus chronic infection. World J Clin Cases. 2015;3(9):807–22. https://doi.org/10.12998/wjcc.v3.i9.807

32. Pabjan P, Brzdek M, Chrapek M, Dziedzic K, Dobrowolska K, Paluch K, et al. Are there still difficult-to-treat patients with chronic hepatitis C in the era of direct-acting antivirals? Viruses. 2022;14(1):96. https://doi.org/10.3390/v14010096

33. Boff da Costa R, Boff Costa M, Longo L, Miotto DE, Hirata Dellavia G, Trucollo Michalczuk M, Reis Álvares-da-Silva M. Direct antiviral agents for hepatitis C and drug interaction risk: a retrospective cohort study with real and simulated data on medication interaction, prevalence of comorbidities and comedications. PLoS One. 2021;16(2):e0245767. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245767

34. Garrison KL, German P, Mogalian E, Mathias A. The drug-drug interaction potential of antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C infection. Drug Metab Dispos. 2018;46(8):1212–25. https://doi.org/10.1124/dmd.117.079038

35. Hill L. Hepatitis C virus direct-acting antiviral drug interactions and use in renal and hepatic impairment. Top Antivir Med. 2015;23(2):92–6. PMID: 26200709

36. Gao LH, Nie QH, Zhao XT. Drug–drug interactions of newly approved direct-acting antiviral agents in patients with hepatitis C. Int J Gen Med. 2021;14:289–301. https://doi.org/10.2147/IJGM.S283910

37. Gentile I, Scotto R, Coppola C, Staiano L, Amoruso DC, Simone TD, et al. Treatment with direct-acting antivirals improves the clinical outcome in patients with HCV-related decompensated cirrhosis: results from an Italian real life cohort (Liver Network Activity — LINA cohort). Hepatol Int. 2019;13(1):66–74. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9914-6

38. Coilly A, Roche B, Duclos-Vallée JC, Samuel D. Optimal therapy in hepatitis C virus liver transplant patients with direct acting antivirals. Liver Int. 2015;35(Suppl 1):44–50. https://doi.org/10.1111/liv.12728

39. Milazzo L, Lai A, Calvi E, Ronzi P, Micheli V, Binda F, et al. Direct-acting antivirals in hepatitis C virus (HCV)-infected and HCV/HIV-coinfected patients: real-life safety and efficacy. HIV Med. 2017;18(4):284–91. https://doi.org/10.1111/hiv.12429

40. Indolfi G, Serranti D, Resti M. Direct-acting antivirals for children and adolescents with chronic hepatitis С. Lancet Child Adolesc Health. 2018;2(4):298–304. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(18)30037-3