Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз

Проблема экстраполяции данных, полученных на животных, в дальнейшие клинические исследования является одним из барьеров трансляционной медицины. В основном в научной литературе рассматривается проблема выбора дозы лекарственного средства для инициации клинических исследований (1 фаза). При проведении доклинических исследований также необходимо решать вопросы о выборе доз для изучения токсических и фармакологических эффектов препаратов. Основные подходы, которые применяются для трансляции доз в клинические исследования, могут быть применимы также для выбора и обоснования доз при планировании и проведении доклинических исследований. Представлен обзор основных методов, которые могут быть использованы для выбора и обоснования доз при планировании и проведении доклинических исследований: межвидовой перенос доз с применением коэффициента, учитывающего разницу в площади поверхности тела; рассмотрены случаи, когда возможен прямой перенос доз в пересчете на единицу массы тела; отдельное внимание уделено вопросу межвидового переноса доз на основании данных фармакокинетических исследований. Отмечено, что универсального подхода для межвидовой трансляции доз не существует, всегда необходимо учитывать весь объем информации относительно изучаемого препарата, в том числе особенности его химической структуры, способ его планируемого применения, фармакокинетические параметры, данные доклинического и клинического изучения фармакодинамических параметров, наличие межвидовых особенностей фармакокинетики и фармакодинамики.

1. Шляхто ЕВ. Трансляционные исследования как модель развития современной медицинской науки. Трансляционная медицина. 2014;(1):5-18.

2. Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016;7(2):27-31. https://doi.org/10.4103/0976-0105.177703

3. Rubner M. Ueber den Einfluss der Korpergrosse auf Stoff- und Kraft-wechsel. Z Biol. 1883;19:535-62.

4. Kleiber M. Body size and metabolism. Hilgardia. 1932;6(11):315—53. https://doi.org/10.3733/hilg.v06n11p315

5. White CR, Seymour RS. Mammalian basal metabolic rate is proportional to body mass 2/3. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):4046-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0436428100

6. White CR, Seymour RS. Allometric scaling of mammalian metabolism. J Exp Biol. 2005;208(Pt 9):1611-9. https://doi.org/10.1242/jeb.01501

7. Frasier CC. An explanation of the relationship between mass, metabolic rate and characteristic length for placental mammals. Peer J. 2015;3:e1228. https://doi.org/10.7717/peerj.1228

8. Freireich EJ, Gehan EA, Rall DP, Schmidt LH, Skipper HE. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966;50(4):219—44. PMID: 4957125

9. Schein PS, Davis RD, Carter S, Newman J, Schein DR, Rall DP. The evaluation of anticancer drugs in dogs and monkeys for the prediction of qualitative toxicities in man. Clin Pharmacol Ther. 1970;11(1):3-40. https://doi.org/10.1002/cpt197011 13

10. Blanchard OL, Smoliga JM. Translating dosages from animal models to human clinical trials — revisiting body surface area scaling. FASEB J. 2015;29(5):1629—34. https://doi.org/10.1096/fj.14-269043

11. al-Kahtani MA, Zuleta C, Caviedes-Vidal E, Garland T Jr. Kidney mass and relative medullary thickness of rodents in relation to habitat, body size, and phylogeny. Physiol Biochem Zool. 2004;77(3):346-65. https://doi.org/10.1086/420941

12. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-61. https://doi.org/10.1096/fj.07-9574LSF

13. Attarwala H. TGN1412: from discovery to disaster. J Young Pharm. 2010;2(3):332-6. https://doi.org/10.4103/0975-1483.66810

14. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006;355(10):1018-28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa063842

15. Klebovich I, Kanerva H, Bojti E, Urtti A, Drabant S. Comparative pharmacokinetics of deramciclane in rat, dog, rabbit and man after the administration of a single oral dose of 3 mg/kg. Pharm Pharmacol Commun. 1998;(4):129-36.

16. Yu RZ, Kim TW, Hong A, Watanabe TA, Gaus HJ, Geary RS. Crossspecies pharmacokinetic comparison from mouse to man of a second-generation antisense oligonucleotide, ISIS 301012, targeting human apolipoprotein B-100. Drug Metab Dispos. 2007;35(3):460-8. https://doi.org/10.1124/dmd.106.012401

17. Gurney H. How to calculate the dose of chemotherapy. Br J Cancer. 2002;86(8):1297-302. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600139

18. Lin JH. Applications and limitations of interspecies scaling and in vitro extrapolation in pharmacokinetics. Drug Metab Dispos. 1998;26(12):1202-12.

19. Mahmood I, Balian JD. The pharmacokinetic principles behind scaling from preclinical results to phase I protocols. Clin Pharmacokinet. 1999;36(1):1 —11. https://doi.org/10.2165/00003088-199936010-00001

20. Srinivas NR, Ahlawat P. Prediction of human pharmacokinetic parameters using animal data and principles of allometry. A case using bicifadine, a non-narcotic analgesic, as an example. Arzneimittelforsc-hung. 2009;59(12):625—30. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296450

21. Rescigno A. Compartmental analysis and its manifold applications to pharmacokinetics. AAPS J. 2010;12(1):61-72. https://doi.org/10.1208/s12248-009-9160-x

22. Khalil F, Laer S. Physiologically based pharmacokinetic modeling: methodology, applications, and limitations with a focus on its role in pediatric drug development. JBiomedBiotechnol. 2011;2011:907461. https://doi.org/10.1155/2011/907461

23. Atkinson AJ Jr, Smith BP. Models of physiology and physiologically based models in clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(1):3-6. https://doi.org/10.1038/clpt.2012.67