ЭКСПЕРТНЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ АНАЛОГАМИ ЭНДОГЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ, В РАМКАХ РОССИЙСКОГО ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВА И МЕЖДУНАРОДНОГО ПРАВА

Показано, что исследование биоэквивалентности воспроизведенных препаратов, действующие вещества которых эквивалентны эндогенным соединениям, присутствующим в организме человека в фоновых концентрациях, является сложной задачей и требует особого регуляторного подхода по сравнению с другими препаратами. При отсутствии общедоступных научных данных в отношении того, что прием препарата может повышать общее содержание эндогенного вещества, проведение исследования биоэквивалентности может стать экономически нецелесообразным   в сравнении со стандартным сравнительным клиническим исследованием, так как потребуется сначала подтвердить значимость повышения его концентрации в плазме крови. Проанализированы требования российского законодательства и международного права к оценке лекарственных препаратов, являющихся аналогами эндогенных соединений, таких как витамины, гормоны, ферменты, аминокислоты, соли. Показано, что для получения объективных результатов исследования биоэквивалентности необходимо проводить коррекцию на эндогенную концентрацию вещества в плазме крови и контроль его поступления с пищей. Обобщен опыт проведения экспертизы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в отношении препаратов — аналогов эндогенных соединений. Выявлены наиболее частые ошибки при подготовке протоколов исследований. Обоснована необходимость индивидуального подхода для каждого конкретного препарата, так как эталонного решения проблемы фонового содержания эндогенных соединений не существует. Выработаны некоторые ключевые положения, которые помогут минимизировать влияние фоновых концентраций исследуемых веществ в организме на результаты оценки биоэквивалентности. Определены основные пути для разрешения проблем, сформулированных на основании проведенного анализа и опыта экспертизы.

1. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350

2. Разработка гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств, в том числе по разработке и исследованиям лекарственных средств. Отчет о НИР (промежуточный). ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; рук.: Олефир ЮВ, Меркулов ВА; исполн.: Бондарев ВП, Васильев АН. М.; 2015. 341 с. № ГР 115111740006. Деп. в ЦИТИС 16.02.2016, № ИКРБС 216021650026.

3. Разработка и совершенствование научно-методических критериев экспертной оценки, стандартизации и принципов планирования, проведения и оформления результатов исследований отдельных групп лекарственных средств. Отчет о НИР (промежуточный). ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; рук.: Бунятян НД, Бондарев ВП, Васильев АН; исполн.: Волгин АР, Кузнецов АЛ. М.; 2015. 758 с. № ГР 115111740005. Деп. в ЦИТИС 16.02.2016, № ИКРБС 216021650030.

4. Солдатов АА, Авдеева ЖИ, Алпатова НА, Медуницын НВ, Киселевский МВ, Лысикова СЛ. и др. Проблемы регистрации биологических неоригинальных лекарственных препаратов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2014; (4): 24-36.

5. Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. United States Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM377465.pdf

6. Draft Guidance on Progesterone. United States Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM209294.pdf

7. Draft Guidance on Ethinyl Estradiol; Norethindrone. United States Food and Drug Administration. Available from: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM199639.pdf

8. Draft Guidance on Prednisolone Sodium Phosphate. United States Food and Drug Administration. Available from: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm089506.pdf

9. Guidance on Testosterone. United States Food and Drug Administration. Available from: https://www.fda.gov/downloadsDrugs/.../Guidances/ucm090592.pdf

10. Draft Guidance on Levothyroxine Sodium. United States Food and Drug Administration. Available from: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM428208.pdf

11. Potassium Chloride Modified-Release Tablets and Capsules: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing. US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Available from: https://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/02d-0307-gdl0002.pdf

12. Меркулов ВА, Бунятян НД, Переверзев АП. Надлежащая практика фармаконадзора в США и Европейском Союзе. Безопасность и риск фармакотерапии 2014; (4): 23-8.

13. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01WC500070039.pdf

14. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. Available from: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Documents/%D0%9F%D1%80%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D0%BB%D0%B0%20%D0%91%D0%AD%D0%98%20%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B3%2020.02.2015%20%D0%BD%D0%B0%20%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.pdf

15. Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br J Clin Pharmacol. 2010; 69(3): 238-44.

16. Хохлов АЛ, Лилеева ЕГ, Синицина ОА, Спешилова СА, Демарина СМ, Шитов ЛН. Проблемы проведения биоаналитической части исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. Фармакокинетика и фармакодинамика 2014; (1): 37-43.

17. Ewerth S, Angelin B, Einarsson K, Nilsell K, Bjorkhem I. Serum concentrations of ursodeoxycholic acid in portal venous and systemic venous blood of fasting humans as determined by isotope dilutionmass spectrometry. Gastroenterology 1985; 88: 126-33.

18. Жердев ВП, Колыванов ГБ, Литвин АА, Сариев АК. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение. Экспериментальная и клиническая фармакология 2003; 66(2): 60-4.

19. Романов БК, Олефир ЮВ, Меркулов ВА, Пегова ЮО. Пересмотр ограничительных перечней лекарственных средств. Безопасность и риск фармакотерапии 2016; (1): 5-9.