Разработка и производство радиофармацевтических препаратов в рамках ЕАЭС: основные достижения, направления развития и перспективы

– Уважаемый Дмитрий Анатольевич, прошло два года с момента принятия новой стратегии «Фарма-2030». Как вы считаете, отвечает ли она задачам обеспечения технологической независимости нашей страны в отношении создания радиофармацевтических лекарственных препаратов?

В разработке Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 г. («Фарма-2030»), утвержденной Распоряжением Правительства Российской Федерации от 7 июня 2023 г. № 1495-р, принимали активное участие профильные специалисты из различных областей и отраслей фармацевтического производства, исследовательских организаций, а также представители врачебного сообщества. На нескольких отраслевых конференциях представлялись результаты SWOT-анализов, проведенных для конкретных прикладных вопросов реализации этой Стратегии. Надо отметить, что самый активный период разработки Стратегии пришелся на 2021–2022 гг., когда уже были сделаны «выводы из уроков COVID-19» и всем специалистам были ясны последствия тех ограничений, с которыми столкнулась фармацевтическая промышленность ввиду изменившейся внешней геополитической обстановки. В этой связи Стратегия содержит в себе необходимые механизмы, которые позволят реализовать идею обеспечения технологической независимости Российской Федерации в области фармацевтической промышленности, в том числе в таком важном ее подразделе, как разработка, изучение и производство радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП). Собственно говоря, данный тезис вынесен в начало раздела II Стратегии, где указано, что «наличие локального производства лекарственных средств и компетенций по их разработке необходимо для обеспечения стратегической независимости государства от внешних и внутренних вызовов и угроз».

– По вашему мнению, является ли Российская Федерация на данный момент лидером среди государств — членов ЕАЭС по разработке, производству и применению средств радионуклидной терапии?

Компетенциями по разработке, производству и применению средств радионуклидной терапии среди государств — членов ЕАЭС в той или иной степени обладают три государства — Республика Беларусь, Республика Казахстан и Российская Федерация. Однако наиболее интенсивное развитие эти компетенции получили именно в Российской Федерации. На мой взгляд, это связано не только с наличием предшествующей материальной базы: развитие технологических инноваций сейчас настолько ускорилось, что никакое «большое советское наследие» не способно само по себе успеть за технологическими разработками последних лет, успехами в области поиска новых сверхтяжелых элементов и их практического применения. В детстве я буквально зачитывался книгой «Популярная библиотека химических элементов» в 2 томах, изданной в 1985 г. В этой книге, во многом не потерявшей актуальности и сейчас, лютецию посвящены всего три страницы, и на последней из них содержится печальный вывод: «Практического значения элемент № 71 пока не имеет». Вот это «пока» закончилось в 20-е годы XXI века, и сейчас благодаря ¹⁷⁷Lu дотатату мы можем визуализировать и лечить нейроэндокринные опухоли, ранее считавшиеся плохооперабельными, а благодаря ¹⁷⁷Lu-ПСМА — лечить метастатические кастрационно-резистентные формы рака предстательной железы. Так вот, среди перечисленных препаратов лютеция есть и российские разработки, которые идут наравне с самыми передовыми разработками зарубежных транснациональных компаний.

Сохранение в регионе ЕАЭС лидирующих позиций Российской Федерации в разработке, изучении и производстве РФЛП в немалой степени связано как с компетенциями, которыми обладают специалисты, работающие в данной отрасли, так и с теми проблемами, которые им приходится решать. Одной из таких проблем, способствующих развитию технологий изготовления радиофармацевтических препаратов непосредственно в клинических центрах, стала огромная территориальная протяженность Российской Федерации, которая, ввиду объективных логистических трудностей, не позволяла осуществить доставку короткоживущих изотопов в отдаленные регионы. Это привело к тому, что в регионах были созданы специализированные центры, одной из функций которых (помимо лечения пациентов) стала наработка радиоактивных изотопов и клиническое изготовление радиофармпрепаратов «по запросу», в буквальном смысле «у постели больного».

– Как вы оцениваете существующее состояние и перспективы перехода к более тесному сотрудничеству государств — членов ЕАЭС в области разработки и регистрации РФЛП?

Как я уже сказал, компетенции в области разработки и производства радиофармацевтических препаратов есть также у Республики Беларусь и Республики Казахстан, при этом только Российская Федерация обладает достаточными производственными мощностями для наработки самого главного компонента будущих РФЛП, их «сердца» — радиоизотопов. Например, мощности по наработке изотопа ¹⁷⁷Lu таковы, что позволяют обеспечить его наработку не только для рынка Российской Федерации, но и на экспорт. В этой связи я полагаю, что налаживание кооперационного взаимодействия между радиолабораториями и клиническими центрами России, Беларуси и Казахстана будет способствовать созданию высокотехнологичной продукции с высокой добавленной стоимостью, которая будет не только востребована рынком Союза, но и будет иметь высокий экспортный потенциал.

– Согласно Распоряжению Совета ЕЭК от 5 апреля 2021 г. № 4, к 2025 г. на территории государств-членов ЕАЭС должны быть полностью унифицированы правила производства и регистрации фармацевтических препаратов. Насколько это выполнено в отношении РФЛП?

Данное Распоряжение Совета ЕЭК было принято в целях реализации Стратегических направлений развития евразийской экономической интеграции до 2025 года. В настоящее время в части фармацевтического направления и регулирования обращения лекарственных препаратов эти Стратегические направления полностью выполнены. На всей таможенной территории ЕАЭС действуют единые правила производства всех групп лекарственных средств — Правила надлежащей производственной практики (GMP), утвержденные Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77, которые распространяются в том числе на производство РФЛП. Оценка соответствия производства требованиям GMP осуществляется в соответствии с едиными Правилами проведения фармацевтических инспекций (утверждены Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 83 с дополнениями, принятыми в течение 2021–2025 гг.), которые касаются возможности проведения дистанционного инспектирования, а также инспектирования исследовательских центров на соответствие Правилам GLP, GCP и GVP. Таким образом, система фармацевтического инспектирования охватывает не только стадию производства радиофармацевтических препаратов, но и стадии доклинической (GLP) и клинической (GCP) разработки, а также пострегистрационный надзор за безопасностью их применения (GVP). В 2020 г. Комиссия приняла Рекомендацию Коллегии ЕЭК № 9, касающуюся введения в практику «Руководства по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества», которое непосредственно касается организации производства РФЛП.

Наконец, в 2024 г. мы приняли третью часть общего тома Фармакопеи Союза, который содержит общие фармакопейные статьи по радиофармацевтическим препаратам, в том числе препаратам, изготавливаемым непосредственно в клинических центрах.

– В Российской Федерации к настоящему времени зарегистрировано 60 РФЛП, 57 из которых — отечественного производства. Известно ли, сколько из них зарегистрировано или заявлено на регистрацию в соответствии с требованиями ЕАЭС в государствах-участниках?

В Едином реестре зарегистрированных лекарственных средств ЕАЭС сейчас содержатся записи о выдаче регистрационных удостоверений после процедуры приведения в соответствие с Правилами Союза на 26 РФЛП, это 1 зарубежный лекарственный препарат и 25 препаратов российского производства (по 9 препаратов на основе изотопов ^99mTc и ¹⁸F, 4 препарата на основе ¹³¹I и 3 препарата на основе ²²³Ra). Следует отметить, что еще к концу 2023 года записи в реестре радиофармацевтических препаратов отсутствовали и возникали опасения, что такое важное направление лекарственного обеспечения не сможет вписаться в механику работы внутреннего рынка, но, как показали последние полтора года, 44% РФЛП вошли в союзный сегмент рынка. При этом статистика, о которой мы с вами говорим, касается только тех препаратов, работы по которым завершены и которые получили союзное регистрационное удостоверение. Заявления на приведение в соответствие оставшихся 32 РФЛП в настоящее время находятся у экспертов в работе.

– Среди перспективных направлений сотрудничества государств — членов ЕАЭС в сфере ядерной медицины можно выделить совместную разработку научных технологий в области создания РФЛП и их химических и радиоизотопных предшественников, а также создание производственных площадок. Насколько это выполнимо, на ваш взгляд, и что может способствовать или, наоборот, препятствовать этому процессу? Как вообще обстоит дело с развитием кооперации государств — членов ЕАЭС в ядерной медицине, в том числе по производству РФЛП на территории ЕАЭС?

Этот вопрос, пожалуй, является наиболее сложным, поскольку в данной области реальных значимых проектов или инициатив мы пока не видим. С одной стороны, как я сказал ранее, потенциал для взаимной кооперации (по крайней мере, на уровне Беларуси, России и Казахстана) имеется, также имеется заинтересованность специалистов во взаимном сотрудничестве и работе над совместными проектами. Но, как зачастую это случается в жизни, есть и другая сторона медали со своими большими «но». Можно выделить как минимум три фактора, которые выступают в качестве труднопреодолимых препятствий:

1) негативное или настороженное общественное мнение в отношении любых проектов, связанных с использованием радиоактивных материалов. Зачастую такая позиция общественности сформирована прошлым негативным опытом: для Республики Беларусь — это последствия чернобыльской трагедии, для Республики Казахстан — это последствия проведения ядерных испытаний на полигонах Казахстана в советский период его истории. Прошлый негативный опыт заставляет общественное мнение относиться если не крайне негативно, то как минимум сдержанно к любым начинаниям в области ядерной физики, промышленности, медицины. Для преодоления этого отторжения нужна длительная, кропотливая работа по формированию нового общественного мнения и изменению отношения к «мирному атому»;

2) различие национальных стандартов в области радиационной безопасности. В проектировании объектов ядерной промышленности, их эксплуатации и потреблении данного вида сырья и продукции в государствах — членах ЕАЭС применяются несколько отличающиеся между собой стандарты и предпринимаются различные подходы. Причем это различие носит отнюдь не косметический или формальный характер. Выполняя свою основную задачу — обеспечение безопасности, — эти стандарты и подходы в каждом государстве становятся преградой для реализации каких-либо кооперационных проектов. Полагаю, что без сближения этих стандартов и подходов успешная реализация любого кооперационного проекта останется под вопросом;

3) наконец, третьей преградой на пути кооперации и сотрудничества становятся вопросы обеспечения секретности разработок в области ядерной физики и промышленности (даже если это промышленность мирного медицинского направления). Когда в любой бизнес привносится элемент жесткой секретности, причем секретности не на уровне охраны коммерческой тайны, а на уровне охраны секретов и интересов государства, обеспечить реализацию кооперационных бизнес-проектов становится сложно даже со своими друзьями или соратниками по интеграционному объединению, которым является Евразийский экономический союз.

– Дмитрий Анатольевич, какие, на ваш взгляд, регуляторные шаги необходимо предпринять и какие нормативные акты разработать, чтобы ускорить наращивание экспортного потенциала и осуществление поставок радиоизотопной продукции российскими производителями в страны ЕАЭС и дальнего зарубежья?

Для обеспечения экспортной ориентированности производимых лекарственных средств важно обеспечить их правильную и полную фармацевтическую разработку, а также производство в соответствии с требованиями Правил GMP.

Евразийская экономическая комиссия запланировала на 2026 год масштабное обновление Правил GMP в части высокотехнологичных и стерильных лекарственных препаратов. Это позволит сохранить соответствие евразийских Правил GMP европейскому стандарту. Указание соответствия евразийских и европейских требований вносится в Сертификат GMP Союза с июня 2023 года.

Для обеспечения международного подхода к фармацевтической разработке активных фар- мацевтических субстанций и лекарственных препаратов Евразийской экономической комиссией было принято соответствующее Руководство по разработке и производству активных фармацевтических субстанций (утверждено Рекомендацией Коллегии ЕЭК от 22 декабря 2020 г. № 26), до конца 2025 г. планируется принять аналогичное руководство по разработке и производству лекарственных препаратов. Оба документа соответствуют актуальным редакциям руководств Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (ICH) — ICH Q8(R2) и ICH Q11.

В дальнейшем в рамках функционирования общего рынка лекарственных средств и сохранения экспортной ориентированности продукции, выпускаемой производителями государств — членов ЕАЭС, Комиссия предполагает поддерживать редакции этих основополагающих документов в актуальном состоянии.

Таким образом, очень важно, на мой взгляд, чтобы наши фармпроизводители не только получили четкое руководство к действию, но, главное, неукоснительно и в полном объеме придерживались подходов, изложенных в нормативных актах.