Определение содержания примеси гистамина в биологических лекарственных средствах: перспективы перехода от методов in vivo к методам in vitro

ВВЕДЕНИЕ. Наличие в лекарственных средствах (ЛС) примесей, снижающих артериальное давление, может привести к возникновению нежелательных побочных реакций у пациентов. К таким примесям относят гистамин и другие депрессорные вещества. Методика количественного определения примеси гистамина, представленная в действующей общей фармакопейной статье «Испытание на гистамин» Государственной фармакопеи Российской Федерации, основана на взаимодействии гистамина с Н1-рецепторами кишечника морской свинки. Однако внедрение концепции 3R (Замена, Сокращение, Усовершенствование; Replacement, Reduction, Refinement) в качестве международного стандарта и отказ ведущих фармакопей от проведения in vivo испытания на содержание примеси гистамина создает необходимость разработки in vitro методов количественного определения данного вещества.

ЦЕЛЬ. Выбор перспективного in vitro метода количественного определения примеси гистамина в качестве альтернативы испытаниям in vivo.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен подробный анализ стратегии Европейской фармакопеи, направленной на отказ от биологических испытаний на содержание примеси гистамина в ЛС. На основании научной литературы установлены наиболее часто используемые физико-химические и иммунохимические методы количественного определения примеси гистамина. Систематизированы условия методик с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Показана возможность проведения непрямого конкурентного гетерофазного иммуноферментного анализа (ИФА) для количественной оценки гистамина в биологических лекарственных средствах. Обоснованы критерии выбора между ВЭЖХ и ИФА, основанные на специфике матрицы исследуемой субстанции.

ВЫВОДЫ. Перспективными методами для количественного определения примеси гистамина в биологических лекарственных средствах являются ВЭЖХ и ИФА. Методики in vitro разрабатывают исходя из состава, строения и свойств матрицы исследуемой субстанции. Для структурно гетерогенных матриц, например для гепаринов, рекомендуется ВЭЖХ, для субстанций пептидной и белковой природы, например для апротинина, — ИФА.

1. Чечетова ЕО, Батуашвили ТА, Неугодова НП. Анализ современных подходов к контролю содержания депрессорных веществ. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(5):553– 60. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-5-553-560

2. Marieb EN, Hoehn K. Human anatomy & physiology. 12 ed. Pearson; 2024.

3. Schwelberger HG, Falus A. Diamine oxidase (DAO) enzyme and gene. In: Histamine: biology and medical aspects. Budapest, Hungary; 2004. P. 89–109.

4. Maintz L, Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1185–96. https://doi.org/10.1093/ajcn/85.5.1185

5. Borriello F, Iannone R, Marone G. Histamine release from mast cells and basophils. In: Histamine and histamine receptors in health and disease; 2017. P. 121–39. https://doi.org/10.1007/164_2017_18

6. Батуашвили ТА, Симутенко ЛВ, Неугодова НП, Шадрин ПВ. Методические подходы к определению депрессорных веществ в лекарственных средствах. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2020;10(2): 137–41. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-2-137-141

7. Bratos M, Kolaj-Robin O, Antoni M, Charton E. Ph. Eur. testing for histamine and depressor substances using guinea-pigs and cats: the end of an era. Strategy for removal of animal tests for histamine and depressor substances and their vestiges from the Ph. Eur. Pharmeur Bio Sci Notes. 2024;2024:12–26.

8. Tsiasioti A, Zacharis C, Tzanavaras P. Derivatization strategies for the determination of histamine in food samples: A review of recent separation-based methods. TrAC Trends Anal Chem. 2023;168:117302. https://doi.org/10.1016/j.trac.2023.117302

9. Malle P, Vallé M, Bouquelet S. Assay of biogenic amines involved in fish decomposition. J AOAC Int. 1996;79(1):43-9. https://doi.org/10.1093/jaoac/79.1.43

10. Mengerink Y, Kutlán D, Tóth F, et al. Advances in the evaluation of the stability and characteristics of the amino acid and amine derivatives obtained with the o-phthaldialdehyde/3-mercaptopropionic acid and o-phthaldialdehyde/N-acetyl-L-cysteine reagents: High-performance liquid chromatography–mass spectrometry study. J Chromatogr A. 2002;949(1-2):99–124. https://doi.org/10.1016/S0021-9673(01)01282-1

11. Ларионова ДА, Штыков СН, Белоглазова НВ, Королева ЕН. Влияние нуклеофильных агентов и организованных сред на флуориметрическое определение гистамина с О-фталевым альдегидом. Журн. аналит. химии. 2008;63(11):1147–53. EDN: LLLCTZ

12. Hemström P, Irgum K. Hydrophilic interaction chromatography. J Sep Sci. 2006;29(12):1784–821. https://doi.org/10.1002/jssc.200600199

13. Shou W, Naidong W. Simple means to alleviate sensitivity loss by trifluoroacetic acid (TFA) mobile phases in the hydrophilic interaction chromatography–electrospray tandem mass spectrometric (HILIC–ESI/ MS/MS) bioanalysis of basic compounds. J Chromatogr B. 2005;825(2):186–92. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2005.01.011

14. Nelis M, Decraecker L, Boeckxstaens G, et al. Development of a HILIC-MS/MS method for the quantification of histamine and its main metabolites in human urine samples. Talanta. 2020;220:121328. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2020.121328

15. Gaudiano M, Valvo L, Rodomonte A. A Q-TOF LC/MS method for identification and quantitation of Histamine in the antibiotic Gentamicin at ppm level: Validation and uncertainty evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2019;162:158–63. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.09.015

16. Почицкая ИМ, Рослик ВЛ, Григорьева ЮД. Расчет метрологических характеристик методики определения гистамина в рыбе и рыбной продукции. В кн.: Наука, питание и здоровье. Материалы II Международного конгресса. Минск; 2019. С. 580–9. EDN: RSUGKV

17. Munir M, Mackeen M, Heng L, Badri K. Study of histamine detection using liquid chromatography and gas chromatography. ASM Sc J. 2021;16:1–9. https://doi.org/10.32802/asmscj.2021.809

18. Hwang B, Wang J, Choong Y. A rapid gas chromatographic method for the determination of histamine in fish and fish products. Food Chem. 2003;82(2):329–34. https://doi.org/10.1016/S0308-8146(03)00005-0

19. Kvasnička F, Kavková S, Honzlová A. Electrophoretic determination of histamine. J Chromatogr A. 2019;1588:180–4. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2019.01.024

20. Tao Z, Sato M, Han Y, et al. A simple and rapid method for histamine analysis in fish and fishery products by TLC determination. Food Control. 2011;22(8):1154–7. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2010.12.014

21. Xu L, Zhou J, Eremin S. Dias A, Zhang X. Development of ELISA and chemiluminescence enzyme immunoassay for quantification of histamine in drug products and food samples. Anal Bioanal Chem. 2020;412:4739–47. https://doi.org/10.1007/s00216-020-02730-5

22. Другова ЕД, Мягкова МА. Иммуноферментный метод определения гистамина. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;(6-5):891–4. EDN: WAPCFP