Новые виды лекарственного растительного сырья в российской фармакопее: номенклатура и требования к качеству (обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Российские фармакопеи всегда включали фармакопейные статьи (ФС), регламентирующие качество лекарственного растительного сырья (ЛРС). Наибольшее количество ФС на ЛРС и препаратов на его основе было представлено в первой Российской фармакопее, опубликованной в 1866 г. на русском языке¹ (400 наименований). К середине прошлого столетия количество ФС, посвященных ЛРС, значительно снизилось (в Государственной фармакопее СССР X изд. содержалось только 45 наименований), что, вероятно, было связано с быстрым ростом химической промышленности в целом [1]. К настоящему моменту интерес к растительным средствам вновь возрос и, несмотря на создание новых синтетических и биотехнологических препаратов, они востребованы. Это объясняется эффективностью лекарственных растительных препаратов (ЛРП), их относительной безопасностью, комплексным воздействием на органы и системы человеческого организма и ценовой доступностью² [2]. Доля ЛРП на российском фармацевтическом рынке на 2016 г. составляла около 20% [3], в 2020 г. доля ЛРП от всех аптечных продаж безрецептурных лекарственных средств составила 11,7% в натуральном и 8,4% в стоимостном выражении [4]. Однако констатировать насыщение потребности населения в препаратах растительного происхождения нельзя. Поэтому одной из актуальных задач современной фармацевтической науки является поиск новых растительных источников биологически активных веществ для создания на их основе лекарственных препаратов.

Ранее проводились исследования по расширению номенклатуры ЛРС для российской фармакопеи, где были предложены критерии оценки перспективности включения новых видов в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ). Основными из них являлись наличие монографии на ЛРС в Европейской фармакопее или монографии/ФС в трех и более зарубежных фармакопеях [5][6]. Предлагалось также рассматривать как перспективные источники ЛРС для ГФ РФ сырье неофицинальных видов растений, имеющих многолетнюю историю применения в традиционной медицине, и сырье, ранее включенное в отечественную фармакопею [7][8].

Расширение номенклатуры лекарственного растительного сырья (ЛРС) и разработка стандартов его качества актуально, так как позволит обеспечить российскую фармацевтическую промышленность новыми источниками биологически активных веществ для создания на их основе эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

Многие фармакопейные виды сырья, представленные в том числе в зарубежных фармакопеях, получают из культивируемых растений [8][9]. Следовательно, существует необходимость возрождения и развития отрасли лекарственного растениеводства в Российской Федерации. В настоящее время межкомитетской рабочей группой Совета Федерации Федерального Собрания Российской Федерации по учету и анализу предложений курируются вопросы по восстановлению отрасли производства и переработки лекарственных и эфиромасличных культур в нашей стране, их стандартизации и контроля их качества³ [10][11]. Разработка ФС на новые виды ЛРС для ГФ РФ является приоритетной задачей. Включение новых видов ЛРС открывает возможность для создания инновационных лекарственных препаратов на их основе.

Для включения ЛРС в фармакопею необходима его стандартизация. Требования к качеству ЛРС совершенствуются, и изучение их динамики позволит проводить стандартизацию сырья на надлежащем уровне для обеспечения эффективности и безопасности ЛРП.

Цель работы — выявление перспективных направлений расширения номенклатуры ЛРС путем оценки изменений номенклатуры и требований к качеству новых видов сырья в ГФ РФ.

Задачи исследования: анализ монографий зарубежных фармакопей и российских фармакопей X–XV изданий; обоснование целесообразности включения новых видов ЛРС в российскую фармакопею; оценка необходимости включения новых показателей качества ЛРС в фармакопеи.

В работе использован информационно-аналитический метод исследования. Проанализированы следующие документы, определяющие номенклатуру и требования к качеству ЛРС: Государственная фармакопея СССР (далее — ГФ СССР) X и XI изд.; Государственная фармакопея Российской Федерации XIII–XV изд.; Европейская фармакопея (далее — Ph. Eur.); Фармакопея США (далее USP); Британская фармакопея; Фармакопея Республики Беларусь (далее — ГФ РБ); Фармакопея Китайской Народной Республики (КНР); Японская фармакопея; Фармакопея Индии; Государственная фармакопея Республики Казахстан⁴, а также Государственный реестр лекарственных средств⁵.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Значимость ЛРС для практической медицины можно оценить по числу ФС или монографий, включенных не только в отечественную, но и в зарубежные фармакопеи.

Рекордсменом по количеству монографий на ЛРС среди рассмотренных нами фармакопей является Французская фармакопея (554 вида ЛРС), а меньше всего монографий содержится в ГФ Республики Казахстан (30 видов ЛРС); в других фармакопейных документах содержатся: Фармакопея КНР — 463, Ph. Eur. — 255, Британская фармакопея — 249, Японская фармакопея — 162, ГФ РБ — 143, Фармакопея США — 67, Фармакопея Индии — 47 видов ЛРС.

В Российской Федерации количество ФС, включенных в фармакопейные документы, увеличивается начиная с ГФ СССР X изд.: ГФ СССР Х изд. (1968 г.) — 45, ГФ СССР XI изд. (1987 г.) — 83, ГФ РФ XIII изд. (2015 г.) — 55, ГФ РФ XIV изд. (2018 г.) — 107, ГФ РФ XV изд. (2023 г.) — 118. Актуализированы стандарты качества на ЛРС из ГФ СССР XI изд., включенные в ГФ РФ XIII изд., а именно 51 ФС, в ГФ РФ XIV изд. — 52 ФС и в ГФ РФ XV изд. — 3 ФС. Кроме того, в ГФ РФ XIII изд. вошли 4 ФС на новые виды ЛРС, а в ГФ РФ XV изд. — 8 ФС. Таким образом, в период действия современных изданий фармакопеи (ГФ РФ XIII–XV изд.) были актуализированы 106 ФС и включены 12 ФС на новые виды ЛРС.

Новые виды ЛРС в Государственной фармакопее Российской Федерации

В ГФ РФ XIII изд. вошли ФС на виды ЛРС, ранее не представленные ни в виде отдельных, ни в виде временных ФС: аронии черноплодной плоды, гинкго двулопастного листья, донника трава, тополя почки. Плоды аронии черноплодной в качестве сырья входят в зарегистрированный⁶ лекарственный препарат в лекарственной форме «эликсир» с группировочным названием «Аронии черноплодной плоды + Березы почки + Боярышника плоды + Боярышника цветки + Сосны кедровой сибирской орех + [Мед]».

Лекарственных средств на основе гинкго билоба листьев зарегистрировано несколько: это фармацевтическая субстанция с группировочным названием «Гинкго двулопастного листьев экстракт сухой» и более 15 лекарственных препаратов, как монокомпонентных, содержащих в качестве активной фармацевтической субстанции только гинкго двулопастного листьев экстракт сухой, так и комплексных препаратов с гинкго двулопастного листьев экстрактом сухим в различных лекарственных формах: капсулы, раствор для приема внутрь, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Донника трава входит в состав сбора с группировочным названием «Валерианы лекарственной корневища с корнями + Донника трава + Душицы обыкновенной трава + Пустырника трава + Чабреца трава», выпускаемого в пачках и фильтр-пакетах для приготовления водных извлечений.

Тополя почки были ранее включены в Государственной реестр лекарственных средств⁷ в качестве антисептического средства и рассматриваются как перспективный источник лекарственных средств [12][13]. Некоторые из вышеперечисленных видов ЛРС включены в зарубежные фармакопеи (табл. 1). Так, монографии на сырье гинкго билоба представлены в 4, а донника — в 3 фармакопеях. Следует отметить, что ФС на аронии черноплодной плоды и тополя почки в зарубежных фармакопеях не представлены.

В ГФ РФ XV изд. включены 8 видов ЛРС, ранее не входивших в отечественную фармакопею: клевера трава, конского каштана обыкновенного семена, мальвы лесной цветки, облепихи крушиновидной плоды, первоцвета весеннего цветки, первоцвета корневища с корнями, подорожника ланцетного листья и сабельника болотного корневища с корнями. Аналогичные ФС и монографии за рубежом представлены на клевера траву (USP), конского каштана обыкновенного семена (Ph. Eur., Британская фармакопея, USP, ГФ РБ), мальвы лесной цветки (Ph. Eur., Британская фармакопея), первоцвета корневища с корнями (Ph. Eur., Британская фармакопея, ГФ РБ), подорожника ланцетного листья (Ph. Eur., Британская фармакопея, ГФ РБ) и сабельника болотного корневища с корнями (ГФ РБ) (табл. 1).

Новые виды ЛРС ГФ РФ востребованы для лечения многих заболеваний⁸. На основе экстракта жидкого из клевера травы на российском фармацевтическом рынке представлен лекарственный препарат, обладающий гиполипидемическим действием. Препараты из семян конского каштана обыкновенного (как однокомпонентные, так и комплексные) показаны в качестве средств, повышающих способность капилляров сохранять целостность и способствующих улучшению микроциркуляции крови. Они применяются для облегчения боли и симптомов «усталости ног», уменьшения отечности ног. Экстракты мальвы лесной цветков и подорожника ланцетного листьев входят в более чем 5 лекарственных препаратов в лекарственной форме «сироп», производящихся как в России, так и в других странах и применяющихся при кашле и простудных заболеваниях как отхаркивающие средства.

В комплексном лечении острых и хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, сопровождающихся кашлем и образованием мокроты (трахеит, трахеобронхит, бронхит), используются препараты с экстрактами (сухими и жидкими) первоцвета корневищ с корнями. Первоцвета весеннего цветки в виде измельченного сырья или экстракта сухого входят в состав препаратов для лечения простудных заболеваний. В комплексной терапии воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, в том числе артритов, артрозов, применяется препарат на основе сабельника болотного корневищ с корнями. Облепихи крушиновидной плоды используются для получения масла жирного растительного, которое входит в состав препаратов в различных лекарственных формах: суппозитории ректальные, капсулы, аэрозоли для наружного применения, мазь для местного применения, масло для приема внутрь, местного и наружного применения. Препараты, содержащие масло из облепихи крушиновидной плодов, оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие и используются для стимуляции репаративных процессов в коже и слизистых оболочках, для ускорения заживления поврежденных тканей. Монографии на облепихи крушиновидной плоды и первоцвета весеннего цветки в зарубежных фармакопеях отсутствуют.

Таким образом, в ГФ РФ включены новые ФС на ЛРС, представленное в зарубежных фармакопеях, лекарственные препараты на основе которого применяются в отечественной медицинской практике, а также ЛРС, использующееся только в российской медицине. Разработка ФС на ЛРС продолжается: уже после выхода ГФ РФ XV изд. актуализированы и разработаны ФС более чем на 40 видов ЛРС, которые находятся на разных стадиях утверждения⁹.

Требования, предъявляемые к контролю качества ЛРС в Государственной фармакопее Российской Федерации

Необходимым условием для включения нового стандарта качества в ГФ РФ является всесторонний анализ ЛРС начиная с оценки сырьевой базы и заканчивая доказательством терапевтической эффективности и безопасности лекарственных препаратов на его основе. Требования, предъявляемые к контролю качества ЛРС, в настоящее время претерпели значительные изменения [14]. Если оценивать структуру ФС на ЛРС в ГФ CCCР XI изд., то она состояла из разделов: «Введение», «Внешние признаки», «Микроскопия», «Качественные реакции», «Числовые показатели», «Количественное определение», «Упаковка», «Срок годности» и «Фармакологическая группа». Следует отметить, что не во всех ФС присутствовали разделы «Качественные реакции» и «Количественное определение».

Применение качественных (общих) реакций на биологически активные вещества не позволяет однозначно идентифицировать ЛРС, содержащее такие группы веществ, как: антраценпроизводные соединения (крушины ольховидной кора, сенны листья, жостера слабительного плоды, ревеня дланевидного корни), дубильные вещества (дуба кора, калины обыкновенной кора, брусники обыкновенной листья, толокнянки обыкновенной листья, ольхи соплодия, черники обыкновенной плоды, бадана толстолистного корневища, змеевика корневища), полифенольные соединения (брусники обыкновенной листья, толокнянки обыкновенной листья), флавоноиды (бессмертника песчаного цветки, липы цветки, зверобоя трава, горца перечного трава, горца птичьего трава), изофлавоноиды (стальника полевого корни), антоцианы (черники обыкновенной плоды), полисахариды (подорожника большого листья, ламинарии слоевища), слизи (алтея корни), инулин (одуванчика лекарственного корни, девясила высокого корневища и корни), сапонины (синюхи голубой корневища с корнями). Раздел «Качественные реакции» встречается менее чем в 30% ФС в ГФ CCCР XI изд.

Помимо качественных реакций для небольшой доли ЛРС (около 10% видов) использовались специфические физико-химические методы анализа: тонкослойная хроматография (ТСХ) (хвоща полевого трава, калины обыкновенной кора, боярышника цветки, боярышника плоды, крапивы двудомной листья, аралии маньчжурской корни, женьшеня настоящего корни, родиолы розовой корневища и корни) и бумажная хроматография (череды трехраздельной трава).

Для количественной оценки биологически активных веществ часто использовались неспецифические методы анализа или же проводилось определение суммарного содержания веществ без подтверждения количества действующих веществ, как, например, при определении экстрактивных веществ, которые определяют все вещества, извлекаемые конкретным экстрагентом, и не оценивают содержание веществ, обеспечивающих терапевтическую эффективность лекарственных препаратов на основе растительного сырья.

В настоящее время для идентификации ЛРС используются как качественные реакции, так и новые показатели качества (ТСХ). Как и ранее, в ФС приводятся макроскопическое описание сырья и описание анатомо-диагностических признаков. Особенностью ГФ РФ является иллюстрирование диагностических признаков преимущественно с помощью фотографий и редко — рисунков. Качественные реакции в большинстве случаев заменены физико-химическими методами анализа, например ТСХ (в действующей фармакопее встречается практически во всех ФС как на свежее, так и на высушенное ЛРС). Этот метод относят к специфическим, так как предусматривается использование стандартных образцов биологически активных веществ или веществ-маркеров. Маркеры делят на 2 категории: активные маркеры — компоненты или группы компонентов, которые, как правило, вносят вклад в терапевтическую активность (например, антраценпроизводные соединения в ФС на крушины ольховидной кору и в ФС на сенны листья) и аналитические маркеры — компоненты или группы компонентов, которые служат исключительно для аналитических целей (например, Судан красный G в ФС на эвкалипта прутовидного листья или Судан III в ФС на тысячелистника обыкновенного траву¹⁰).

Для количественного определения действующих веществ, определяющих терапевтическое действие, применяются как использовавшиеся ранее химические и физико-химические методы анализа (титриметрия, спектроскопия), так и более современные специфические методы, например высокоэффективная жидкостная хроматография (валерианы лекарственной корневища с корнями, шиповника плоды, элеутерококка корневища и корни, донника трава). И если ранее в ГФ CCCР XI изд. раздел «Количественное определение» в некоторых ФС отсутствовал, то в настоящее время он присутствует практически во всех статьях. При отсутствии возможности использования какого-либо из указанных выше методов для количественной оценки биологически активных веществ могут быть включены другие показатели: например, коэффициент набухания характеризует сырье, содержащее слизи (мальвы лесной цветки). Очень редко такой показатель может не быть включен в ФС (например, первоцвета корневища с корнями). В монографиях зарубежных фармакопей, в которые включены эти виды сырья, раздел «Количественное определение» также отсутствует, но, несмотря на это, включение этого раздела является важной задачей и перспективным направлением для будущих исследований.

Для ЛРС также были введены новые показатели:

• идентификация сырья близкородственных видов растений: предусматривается возможность обнаружения недопустимых примесей в ЛРС по внешним признакам (хвоща полевого трава, череды трехраздельной трава), анатомо-диагностическим признакам (хвоща полевого трава, чага) и хроматографическим характеристикам (хвоща полевого трава, подорожника ланцетного листья, первоцвета корневища с корнями, крушины ольховидной кора, череды трехраздельной трава) [7, 15];
• токсичные вещества: тяжелые металлы и мышьяк, позволяющие оценить и нормировать допустимые пределы содержания отдельных элементных примесей (ОФС «Определение содержания тяжелых металлов и мышьяка в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах»); радионуклиды (ОФС «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах»);
• из-за особенностей культивирования ЛРС необходимы доказательства отсутствия или определение допустимого содержания остаточного количества пестицидов (ОФС «Определение содержания остаточных пестицидов в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах»).

Необходимо отметить, что качество ЛРС во многом определяет эффективность и безопасность тех фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, которые из него получают, поэтому выбор корректных подходов к определению показателей качества и использование современных методов анализа имеет первостепенное значение [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало положительную динамику развития российской фармакопеи в области расширения номенклатуры ЛРС и его стандартизации. Расширение номенклатуры ЛРС осуществляется с учетом востребованности ЛРП для лечения распространенных заболеваний, а также с использованием зарубежного опыта разработки стандартов качества на ЛРС. Такой комплексный подход и далее позволит расширять номенклатуру ЛРС, эффективных и безопасных лекарственных средств на их основе.

Современные стандарты качества как на новые виды ЛРС, так и на сырье, ранее включенное в фармакопеи, претерпели значительные изменения: используются современные физико-химические методы анализа, позволяющие определять биологически активные вещества с терапевтической активностью; включены показатели с предельными нормами содержания токсичных веществ (тяжелые металлы и мышьяк, радионуклиды, остаточные пестициды), обеспечивающие снижение вероятности фальсификации и повышение эффективности и безопасности лекарственных препаратов растительного происхождения. Такие изменения в ФС на ЛРС обеспечивают гармонизацию требования качества на ЛРС с зарубежными фармакопеями.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: О.В. Евдокимова — разработка концепции работы, написание текста рукописи, формулировка выводов; А.С. Алексеева — анализ и поиск источников литературы, написание фрагментов текста работы, редактирование текста.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Olga V. Evdokimova — elaboration of the study concept, writing of the text. Anastasia S. Alekseeva — analysis and search of literature sources, writing text fragments; editing of the text.