Инновационные системы доставки лекарственных средств на примере металлоорганических каркасов: перспективы развития направления (библиометрический и патентный анализ)

ВВЕДЕНИЕ

Разработка и введение в гражданский оборот таргетных систем доставки лекарственных средств позволяет расширить арсенал эффективных и безопасных лекарственных препаратов, достичь снижения негативного влияния токсичных действующих веществ на здоровые ткани и органы, а также сократить риск системных побочных эффектов [1].

Использование инновационных систем доставки лекарственных средств актуально при создании новых оригинальных препаратов. Процент неудач при выборе молекулы в качестве потенциального лекарственного средства достаточно велик. Вероятность успеха составляет всего 13,8%, а по имеющимся прогнозам только около 4% из исследуемых биологически активных молекул достигнут стадии регистрации¹. Благодаря разработкам систем доставки, уменьшающих токсичность лекарственного средства, арсенал последних может быть расширен.

В последние 10 лет активно разрабатываются наноразмерные лекарственные формы (носители). Ионы металлов или металлические кластеры, связанные с органическими лигандами, образуют так называемые металлоорганические каркасы (МОК) — неорганические пористые наноматериалы. Выбор металлов и лигандов определяет размер и геометрию пор, в которых могут быть заключены частицы различных действующих веществ [1].

Проекты в области разработки лекарственных препаратов на основе МОК включают в себя экспериментальные исследования в области координационной химии (синтез каркаса, изучение его физико-химических свойств, исследование возможности загрузки действующего вещества и кинетики его высвобождения), доклинические исследования in vitro с привлечением специалистов в области клеточной биологии, а также in vivo, как правило, на мышиных моделях [1].

Цель работы — оценка возможности использования МОК как систем доставки лекарственных средств в индустрии, а также определение степени готовности технологий в данной области для практического применения.

Задачи работы:

• проведение патентного поиска;
• анализ тенденций развития области применения МОК в качестве инновационных таргетных систем доставки лекарственных препаратов;
• определение барьеров развития технологий разработки МОК.

Методы исследования: библиометрический анализ, контент-анализ патентных данных по применению МОК для загрузки и доставки лекарственных средств.

Поиск источников литературы для исследования проводили в базе данных научных публикаций ScienceDirect и в базе данных патентных документов Orbit. Для определения общей тенденции в патентовании МОК взят временной период январь 2005 г. — январь 2025 г. Ключевые слова для поиска: MOF, MIL, UiO, ZIF, zeolitic imidazolate frameworks, metal–organic framework, drug delivery, drug loading, drug carrier. В данной работе не рассматривали использование МОК в качестве средств диагностики (биосенсоры), поскольку это является самостоятельной областью исследования.

В качестве фильтров для поиска патентной литературы использовали индексы международной патентной классификации: A61P — специфическая терапевтическая активность химических соединений или лекарственных препаратов; A61K — лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей.

Для того чтобы аккумулировать данные о существующих патентах на системы доставки лекарственных средств, включающие МОК как основную часть каркаса, был сформирован поисковый запрос для патентного программного обеспечения Orbit: ((MOF or (metal_organ+ s frame+) or MIL or ZIF or UIO or HKUST) and drug and (delivery or carrier)) NOT (multiple organ failure) and (A61K or A61P)/IPC. Запрос позволил выявить все патенты МОК для медицинского применения.

В качестве критерия для выявления последних тенденций использовали временнóе ограничение (2022–2025 гг.) для научных публикаций. Для патентной литературы в качестве ограничения использовали сведения о юридическом статусе патента (действующие патенты включены в выборку анализа, недействующие патенты были исключены из нее).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Публикационная активность в области разработки металлоорганических каркасов

Чаще всего для медицинского применения используются каркасы типа MIL (Matériaux de l’Institut Lavoisier, материалы института Лавуазье), в частности MIL-100 (3565 научных публикаций за 20 лет), MIL-53 (2290 публикаций) и MIL-101 (1812 публикаций), характеризующиеся высокой биодоступностью. Отличие между MIL-100 и MIL-101 заключается в их металлическом компоненте и пористости, MIL-101 имеет более крупные поры и бóльшую площадь поверхности, что позволяет загружать больше молекул действующего вещества. MIL-101 превосходит MIL-100 по емкости загрузки и контролю высвобождения, но требует оптимизации для снижения токсичности. Оба материала перспективны в комбинированной терапии онкологических заболеваний и доставке нестероидных противовоспалительных средств. Второй распространенный тип каркасов — ZIF (zeolitic imidazolate frameworks, цеолитные имидазолатные каркасы), вариаций которого насчитываются уже десятки (ZIF-8 — 2882 публикаций; ZIF-4 — 479 публикаций; ZIF-62 — 303 публикации; ZIF-76 — 129 публикаций; ZIF-65 — 121 публикация и т.д.), отличающиеся биосовместимостью и низкой токсичностью, а также высокой химической стабильностью в различных условиях. Свойства каркасов UiO-66 (Universitetet i Oslo, Университет Осло) сходны со свойствами каркасов указанных выше типов (1617 публикаций). Каркасы UiO-66 могут быть использованы как для таргетной доставки лекарственных средств, так и в качестве контрастных агентов для визуализации в диагностических исследованиях.

Область фундаментальных исследований МОК начала развиваться с начала 2000-х гг., совершив резкий подъем в 2017 г. (рис. 1). Данный рывок характерен как для области научных исследований, где за 2 года количество публикаций, выпускаемых ежегодно, утроилось, так и для научных разработок, где с 2017 г. количество ежегодно подаваемых патентов увеличилось вдвое. В результате такого всплеска уровень активности в 2022–2024 гг. вышел на стабильно высокое плато. Важно отметить, что в данном направлении достаточно много действующих патентов, а поддержание их в силе указывает на стремление разработчиков коммерциализировать их.

Поисковый запрос позволил выявить 890 патентов, из которых 442 (50%) действуют на текущий момент, 224 (25%) являются заявками на изобретения и находятся на стадии экспертизы патентного ведомства. Отобранные патенты представляют собой итоговую патентную коллекцию исследования. Эти данные свидетельствуют о значительном количестве патентов, которые поддерживаются в силе длительный срок, — 50%, что обычно не характерно для междисциплинарной области.

Исследованиями МОК для применения в медицине занимаются по всему миру. Правообладатели таких патентов в большей степени учебные заведения (университеты) и научно-исследовательские организации. География патентования разработок в этой области достаточно широкая, бóльшая часть правообладателей находится в Китае (рис. 2).

Лидером по числу охраняемых на своей территории патентов на МОК является Китай (379 патентов действуют на его территории — 85% от всех патентов, зарегистрированных в Китае) и США (288 действующих патентов — 65% от всех патентов, зарегистрированных в США), третье место занимает Европа — 171 действующий патент (36,6% от всех патентов, зарегистрированных в Европе) (рис. 2). На территории Российской Федерации патентов не выявлено.

Лидерство Китая в области разработки МОК достигается путем реализации национальных программ, ориентированных на формирование технологической независимости Китая [2]. Большое количество патентов указывает на низкий уровень заимствования в Китае иностранных технологий, эндогенный тип инновационного развития, что, в свою очередь, обеспечивает национальную безопасность. Наиболее активными заявителями патентов на МОК, применяемых для доставки лекарственных средств, в период 2021–2025 гг. являлись образовательные организации (табл. 1).

США занимают второе место по патентованию МОК как систем доставки лекарственных средств, хотя еще в начале 2000-х годов это государство обладало полным технологическим лидерством в области нанотехнологий [2]. На территории США уже есть одобренные и выпущенные на рынок «нанопрепараты» — в основном фармацевтические субстанции, ранее разрешенные к медицинскому применению, например Doxil® (доксорубицин в виде липосомальной формы); паклитаксел в наноразмерной форме, связанной с альбумином (Abraxane®), для лечения рака молочной железы, поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легких; иринотекан в липосомальной форме (Onivyde®) для лечения рака поджелудочной железы и колоректального рака.

Достижения США обусловлены наличием развитой инфраструктуры, которая состоит из государственных программ и инициатив в области нанотехнологий в медицине, а также активно действующих исполнительных и координационных органов — National Nanotechnology Initiative, National Nanotechnology Advisory Panel (NNAP), нанотехнологических советов при национальных академиях [2].

В результате проведенных исследований для некоторых лекарственных средств удалось достигнуть стабильного процесса доставки МОК, высокой нацеливаемости, способности к контролируемому высвобождению, биосовместимости, решена проблема низкой растворимости некоторых действующих веществ, а также показаны преимущества комбинированных методов терапии рака [3–10]. На сегодняшний день среди всех патентов на МОК с загруженными лекарственными средствами максимальный объем (52 действующих патента и 113 заявок на получение патента) занимают препараты для терапии онкологических заболеваний. Для доставки действующих веществ других классов МОК используются значительно реже (рис. 3).

В начале 2000-х годов в России также была инициирована разработка программ и инициатив в области нанотехнологий, в частности выпущен Приказ Минобрнауки России от 31.01.2008 № 34 «О национальной системе мониторинга исследований и разработок в сфере нанотехнологий» (включающий «Концепцию национальной системы мониторинга исследований и разработок в сфере нанотехнологий»). Регулирование безопасности наноразмерных систем доставки лекарственных средств базируется на общих принципах лабораторной практики [11]. В 2021 г. в Российской Федерации утвержден ГОСТ 10993-22-2020, который включает в себя «Руководство по наноматериалам»². Настоящий стандарт идентичен международному документу ISO/TR 10993-22:2017³.

В России усилия в разработке ЛП на основе МОК в основном сосредоточены на синтезе и исследовании свойств самих МОК. Работы в области применения МОК для загрузки действующих веществ или таргетной доставке лекарственных средств пока не ведутся. Можно отметить достижения Университета ИТМО [12], ФГБУ «27 Научный центр» Министерства обороны Российской Федерации [13] и др. Масштабное исследование проводилось при участии ученых и практиков из ведущих российских университетов Санкт-Петербурга и Москвы, Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова и Университета Лотарингии (Нанси, Франция). Коллектив синтезировал металлоорганический каркас на основе кобальта и протестировал его на модельных объектах — рыбах зебраданио в Национальном научном центре морской биологии им. А.В. Жирмунского ДВО РАН⁴. На данный момент времени проведены исследования безопасности самого МОК, но не протестированы варианты загрузки каких-либо действующих веществ и реализация их доставки.

Противоопухолевые препараты на основе металлоорганических каркасов

Наиболее часто используемыми действующими веществами с длительной историей применения в системах таргетной доставки на основе МОК, показавшими свою эффективность в такой лекарственной форме, являются доксорубицин и паклитаксел. В последнее время начаты разработки препаратов, содержащих новые активные вещества:

1) глюкозооксидаза, загруженная в ZIF или UiO (восстановление эффективности противоопухолевого иммунного ответа) [5][14][15];

2) куркумин как лекарственное средство с противовоспалительными и противораковыми свойствами; препарат с использованием Mn-содержащего МОК показал высокую стабильность и низкую токсичность (ингибирующее действие на рост опухоли MDA-MB-231 in vivo) [16–18];

3) плюмбагин, получаемый из растения Plumbago zeylanica, загруженный в ZIF-8 (повышенное ингибирование роста и скорости апоптоза в обработанных клетках). ZIF-8 также устраняет ограничения плохой растворимости плюмбагина в воде и позволяет увеличить длительность воздействия препарата в организме [19];

4) гидроксихлорохин (блокирование аутофагии) [20];

5) гидрохлорид метформина, загруженный в ZIF-8 (ингибитор роста опухолевых клеток) [21];

6) cорафениб (SOR), загруженный в MIL-100 (Fe) (повышение биодоступности, вакцина на базе сорафениба «MF(at)-SOR nano» позволяет снизить дозировку сорафениба и тем самым снизить побочные эффекты (MF@SOR, где M — мезопористый кремнезем, легированный марганцем, F — MIL-100 (Fe), SOR — сорафениб); комплекс действующего вещества и системы доставки MIL-100 формирует стойкую иммунологическую память и позволяет вызвать сильный иммунный ответ против рецидива опухоли и метастазирования) [22];

7) органическое соединение ARV-771, загруженное в ZIF-8 (фотодинамическая терапия рака молочной железы), характеризуется хорошей диспергируемостью, однородным размером частиц и высокой биосовместимостью; изобретение устраняет ограничения существующих фотосенсибилизаторов путем использования технологии «ап-конверсии» для активации фотодинамической терапии в более глубоких тканях [23];

8) наночастицы на основе медь-модифицированного Cu/ZIF-8 доставляют нейтрофильную эластазу (ELANE или PPE) и CB-839 (ингибитор синтеза глутатиона) в опухоль, где высвобождают препараты для исчерпания глутатиона (снижения уровня до критического минимума) и усиления образования активных форм кислорода, индуцируя гибель раковых клеток [24].

Приведенные в таблице 2 соединения, механизмы их загрузки в МОК, фармакокинетика также изучены в доклинических исследованиях на лабораторных животных и описаны в научной литературе, например МОК могут обеспечивать контролируемое высвобождение лекарств, что позволяет поддерживать оптимальные концентрации препарата в течение длительного времени. Так, 50%-ная загрузка ибупрофена в Zn/MOF-74 дает комплекс с быстрой кинетикой высвобождения действующего вещества [25][26]. Термо- и pH-чувствительная система MOF-303 с Pluronic 127 и желатином может быть применена для таргетного высвобождения препарата в месте локализации опухоли [27]. Следует отметить, что, несмотря на множество проведенных доклинических исследований, данные о завершенных или длящихся клинических исследованиях на сегодняшний день отсутствуют.

Отдельно следует выделить те патенты, в которых описана загрузка действующих веществ, которые ранее не были рассмотрены в научных публикациях. Например, загрузка полифиллина I в МОК (увеличение биодоступности, повышение терапевтического эффекта, снижение токсичности, повышение точности доставки и увеличение длительности действия (замедление метаболизма)) [28]. Прочие примеры: кризотиниб [29], низкомолекулярный лекарственный препарат EtOMOXIR [30], антибиотик дактиномицин D [31], антитело PD-1 [32][33], байкалин — флавоноидный гликозид, получаемый из растения Scutellaria baicalensis Georgi [34], альбендазол — производное бензимидазола [35] (в научных публикациях обычно встречается загрузка других производных бензимидазола); протопорфирин IX [36]; камптотецин [6], ранее были реализованы примеры только с его аналогами — иринотеканом и топотеканом; 10-гидроксикамптотецин [37].

Рассмотрим один из примеров более подробно. Кризотиниб — ALK-TKI первого поколения, который демонстрирует бóльшую эффективность по сравнению со стандартной химиотерапией у пациентов с раком легких с положительным статусом ALK и в настоящее время является стандартом лечения в первой линии пациентов с раком легкого с положительным статусом ALK. Однако у большинства пациентов, получающих лечение кризотинибом, в течение 1–2 лет развивается резистентность к этому препарату. Для устранения лекарственной устойчивости опухолей, вызванной аномалией экспрессии гена MDR1, белка P-gp и/или АТФ, используют нанокомпозит HA@ZIF-90@crizotinib@ICG, где HA — гиалуроновая кислота, ICG — индоцианин зеленый, ZIF-90 — митохондриально таргетированный каркас. Эксперименты показали, что ZIF-90 разрушается в присутствии АТФ из-за конкурентного связывания ионов цинка, что обеспечивает высвобождение лекарственного средства. ICG, активируемый лазерным облучением при длине волны 808 нм, способен генерировать синглетный кислород для фотодинамической терапии. В экспериментах in vitro нанокомпозит продемонстрировал способность индуцировать активные формы кислорода в клетках, что может помочь преодолеть лекарственную устойчивость в опухолевых клетках [29].

В результатах патентного поиска можно проследить тенденцию к использованию МОК как части системы доставки в комбинации с другими формами. Например, пластырь, реализующий трансдермальную доставку (массив «микроигл» на подложке), где каждая «игла» содержит ганцикловир, инкапсулированный в ZIF-8. Трансдермальная доставка ганцикловира решает проблему, связанную с трудностями его перорального приема с дальнейшим распределением по организму (низкая биодоступность из-за плохого всасывания в желудочно-кишечном тракте, что требует высоких доз для достижения терапевтического эффекта; системные побочные эффекты, включая миелосупрессию, нарушения функции почек и печени, нейротоксичность (судороги, головокружение, которые усиливаются при длительном применении), а использование МОК позволяет осуществить дальнейшую таргетную доставку к целевому органу/ткани [38].

Перспективным направлением разработки препаратов с использованием МОК является их модификация дополнительными агентами для улучшения биосовместимости, что позволяет реализовать таргетную доставку даже в самых сложных случаях⁵. Таким образом, МОК можно рассматривать и как систему доставки, и как часть фармацевтической композиции, в зависимости от достигаемого терапевтического эффекта и изменения свойств загружаемого агента.

Комбинированная терапия с использованием препаратов на основе металлоорганических каркасов

Большое значение в доставке противоопухолевых агентов имеет возможность реализации комбинированной терапии — загрузки более одного активного агента в МОК. Среди действующих патентов, отобранных в патентную коллекцию, к данному сегменту относятся 54 патента, 38 из которых поданы заявителями из Китая. Данное направление является крайне важным ввиду того, что на поздних стадиях лечения онкологического заболевания требуется синергетический терапевтический эффект. Комбинированная терапия позволяет уменьшить вероятность развития резистентности опухолевых клеток и использовать каждый препарат в оптимальной дозе без непереносимых побочных эффектов [39]. Примеры совместно действующих веществ, загруженных в металлоорганические каркасы, приведены в таблице 3.

AMB-1, модифицированные оболочкой ZIF-8 и загруженные ce6, обеспечивают высокую стабильность и предотвращают преждевременное высвобождение препарата (до 2 мг/мл действующего вещества). Высвобождение активного вещества инициируется лазером (с длиной волны 406–500 нм) или магнитным полем (с индукцией 0,12–0,96 мТ). Фотодинамическая активация ce6 генерирует синглетный кислород, который разрушает опухолевые клетки [39].

Комплексный препарат митоксантрона и гидралазина в массовом соотношении 4:1 проявляет синергетическое противоопухолевое действие, восстанавливая экспрессию белка GSDME и индуцируя пироптоз опухолевых клеток. Модификация поверхности каркаса гиалуроновой кислотой (HA) обеспечивает активную целевую доставку лекарств к опухолевым клеткам, экспрессирующим рецептор CD44. Эксперименты in vitro демонстрируют повышенную цитотоксичность системы по отношению к опухолевым клеткам, in vivo наблюдается значительное снижение роста опухоли [40].

Для оптимальной доставки протопорфирина и капецитабина выбран UiO-66, модифицированный H₃BO₃ с добавлением ионов меди и марганца. При активации ультразвуковым облучением протопорфирин генерирует активные формы кислорода для уничтожения опухолевых клеток. Капецитабин высвобождается через обратимые борные связи в кислой микросреде опухоли, обеспечивая химиотерапевтический эффект, не влияя на здоровые клетки. Cu и Mn усиливают генерацию активных форм кислорода через реакции Фентона, вызывая гибель клеток через железозависимый механизм (ферроптоз). Фосфолипид полиэтиленгликоля (PEG-2000) увеличивает биосовместимость системы доставки с загруженным действующим веществом и обеспечивает накопление в опухоли [41].

Tопотекан (TPT) инкапсулируют в ZIF-8 для предотвращения гидролиза лактонного кольца в физиологических условиях (pH 7,4) и сохранения его активности. GRTZ — инъекционный гидрогель, содержащий TPT, инкапсулированный в ZIF-8, и рибофлавин-5-фосфат натрия. Гель формируется in situ в опухоли, что позволяет снизить системное воздействие препарата и уменьшить побочные эффекты. Содержание TPT в TPT/ZIF-8 составляет 50,29 мас.%. VB2 (рибофлавин-5-фосфат натрия (активная форма витамина B₂), которую содержит GRTZ) генерирует синглетный кислород и гидроксильные радикалы (OH) под воздействием ультразвука (интенсивность 160 мВт/см²), усиливая противоопухолевый эффект. GRTZ эффективно поглощается клетками CT26 (клеточная линия рака толстой кишки). GRTZ проявляет неньютоновские свойства жидкости с псевдопластичностью, что облегчает инъекцию через иглу 0,45G [7].

Таким образом, для интенсификации и повышения эффективности развития обсуждаемого направления можно предложить следующие решения: расширение панели оцениваемых показателей эффективности и безопасности, увеличение продолжительности наблюдения для выявления отсроченных токсических эффектов. Также следует ввести в программу исследования изучение влияния комплексных препаратов, содержащих МОК, на репродуктивную функцию, их эмбриотоксичность, генотоксичность и канцерогенность.

Пролекарства на основе металлоорганических каркасов

Пролекарства — это соединения, которые при введении в организм превращаются в другие соединения (активные соединения), обладающее желаемой биологической (например, противоопухолевой) активностью [8]. Пролекарства также могут использоваться для улучшения фармакокинетических свойств ЛП, снижения токсичности или повышения селективности действия [46].

Трансформация пролекарства в активное соединение может происходить под действием ферментов, таких как эстеразы, и/или в особых биологических условиях, например при определенном уровне pH или в присутствии восстановителей, имеющихся в физиологической среде. В некоторых случаях пролекарство сначала преобразуется в другое пролекарство, которое затем (иногда гораздо медленнее) трансформируется в активное соединение [46]. Пролекарство может обладать более высокой биодоступностью и способностью к проникновению в определенные биологические структуры (опухолевые клетки, лизосомы, головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с конечным соединением, что повышает точность таргетной доставки [46]. Кроме того, пролекарство может увеличивать растворимость лекарственного средства в конкретном носителе и/или быть более совместимым с определенной платформой доставки или композицией, чем исходное соединение [9].

К разработкам с использованием системы доставки МОК к данному направлению относятся патенты по загрузке иринотекана (CPT-11) и капецитабина. Другими примерами являются: диэтилдитиокарбамат (DDTC) [9]; пролекарство AQ4N, которое метаболизируется в активную форму AQ4. AQ4 является ингибитором топоизомеразы II и проявляет противоопухолевые свойства [47]; H₂O₂ может свободно проникать в FPNP (Fluorescent Polydophamine Nano Particles — флуоресцентные полидофаминовые наночастицы) в сетчатых частицах, эффективно активируя регенерацию NW-FPNP/UOX и высвобождая FBST — фебуксостат, образовавшийся FBST может диффундировать из сетчатых частиц (UOX — уриказа) [48]; IR780 — цианиновый краситель, обладающий способностью воздействовать на митохондрии, образует димерное пролекарство с лонидамином посредством дисульфидных связей, может воздействовать на лонидамин в митохондриях, усиливает повреждающий и ингибирующий эффект лонидамина в митохондриях и усиливает терапевтический эффект лонидамина [49]; уризатиниб (проявляет цитотоксические свойства), связанный с глутатионом, превращается в активную форму уризатиниба внутри клетки, где концентрация глутатиона высока [50].

Среди правообладателей патентов на доставку пролекарств с использованием системы МОК можно выделить: The University of Chicago; Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences; University of California и др.

Загрузка биологически активных соединений в металлоорганические каркасы

По результатам анализа патентных данных выявлено увеличение числа патентов, описывающих МОК с загрузкой антител, ферментов и других белков, связанных с ингибированием различных процессов в области роста опухолей, в области активации иммунного ответа, а также для активации лекарственных препаратов, загружаемых в МОК при комбинированной терапии (табл. 4).

В большинстве патентов содержится декларативная информация о безопасности носителей, однако данные об исследовании токсичности in vitro / in vivo, о гемосовместимости в них отсутствуют [57][58].

Антитела и другие белки используются для таргетированной доставки к раковым клеткам с целью блокирования сигнальных путей, стимулирующих их рост. Белковые агенты применяются для усиления реакции иммунной системы против раковых клеток, что стимулирует активность Т-клеток и других компонентов адаптивного иммунитета. Загружаемые действующие вещества могут быть активированы внутри организма в процессах с участием определенных ферментов или других биологических агентов, что позволяет повысить эффективность лечения за счет таргетированной доставки.

Загрузка нуклеиновых кислот в металлоорганические каркасы

Использование пористых МОК с контролируемым размером пор позволяет загружать большие количества нуклеиновых кислот различных типов. Примерами загрузки нуклеиновых кислот в МОК являются:

• малые интерферирующие РНК (siRNA), которые используются для подавления экспрессии конкретных генов путем взаимодействия с механизмом РНК-интерференции (RNAi) — 22 патента [60][61];
• линейная или круговая ДНК (circDNA) и РНК (circRNA) — 5 патентов [62–64];
• кольцевые ДНК (плазмиды) — 28 патентов [65];
• микроРНК (miRNA) могут быть использованы для модуляции экспрессии целевых генов и лечения заболеваний — 12 патентов.

Инкапсуляция биомолекул в МОК позволяет сохранить их естественную форму, что, в свою очередь, способствует сохранению биологической активности. Считается, что защитная функция каркаса достигается за счет зарядовых взаимодействий между ним и биомолекулой, что значительно повышает стабильность последних.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отдельные кейсы разработки систем доставки на базе МОК находятся либо на стадии получения активных фармацевтических субстанций в лабораторных масштабах и проведения доклинических исследований, либо на стадии трансфера технологий. Ключевыми барьерами развития данного направления и его масштабирования до реального практического применения в медицине являются: отсутствие промышленного производства самих каркасов, отсутствие стандартизации МОК (различия в размере частиц, пористости и физико-химических свойствах поверхности между партиями МОК), сложность постсинтетической модификации — непредсказуемость загрузки действующих веществ (особенно гидрофобных) из-за вариаций в размере пор и функциональных группах, ограниченная стабильность — деградация каркасов в физиологических условиях с риском высвобождения токсичных металлов (Zn, Hf) или органических лигандов. Таким образом, отсутствуют условия для перехода на более масштабные этапы разработки лекарственных средств — доклинические исследования на крупных животных (свиньи, обезьяны) и клинические исследования.

Стоимость разработки комплексного лекарственного средства, сочетающего в своем составе действующее вещество и систему доставки, значительно выше, чем стоимость разработки лекарственных средств в классических лекарственных формах. Отсутствие интереса со стороны крупных фармацевтических компаний, вероятно, связано с длительными сроками окупаемости (более 10 лет) разработки сложных препаратов с новыми системами доставки лекарственных средств. Большинство патентов фокусируется на лекарственных препаратах, использующихся при лечении онкологических заболеваний, потенциально более перспективные ниши (например, антимикробная терапия — устойчивость к антибиотикам становится глобальной проблемой, что требует разработки новых антимикробных препаратов; регенерация тканей — для продления здоровой жизни населения) встречаются реже.

Повышение эффективности существующих и обращающихся на рынке лекарственных средств за счет применения инновационных систем доставки является новым шагом в уровне техники, что позволяет получить новый (дополнительный) патент на такую систему (действующее вещество(а) + МОК). Исходя из данных в проанализированных патентах помимо непосредственной эффективности действующего вещества, системы «действующее вещество(а) + МОК» могут показывать улучшенные показатели фармакокинетики препарата. Такие улучшения также являются основанием для получения нового патента, который, в свою очередь, способен косвенно продлить охрану на саму молекулу. Таким образом, может быть продлен период обращения лекарственного средства на рынке в реальном секторе экономики.

Развитие технологической области инновационных систем доставки может стать импульсом значительного развития фармацевтической промышленности российской экономики при централизации национальных и федеральных программ в сфере нанотехнологий. Технологическая ниша МОК как систем доставки лекарственных средств на сегодняшний день находится на начальной стадии формирования.

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства критериям ICMJE.

Author's contributions. The author confirms that she meets the ICMJE criteria for authorship.