Применение подхода Quality-by-Design на лабораторном этапе фармацевтической разработки для лекарственной формы «таблетки»

ВВЕДЕНИЕ

Разработка лекарственных средств представляет собой совокупность сложных технологических и наукоемких процессов, каждый из которых может потенциально влиять на качество конечного фармацевтического продукта. Неудовлетворительное качество продукта может быть обусловлено рядом факторов: вариабельностью исходных веществ — активных фармацевтических субстанций (АФС) и вспомогательных веществ (ВВ), особенностями технологии производства лекарственного препарата (ЛП), недостаточными знаниями о его характеристиках и процессе производства, необоснованным (ошибочным) выбором первичной упаковки, условий хранения и транспортировки ЛП и т.д. [1][2]. Производство ЛП может сопровождаться сбоями, причины которых не всегда могут быть выяснены, в ряде случаев это происходит из-за недостаточного понимания протекания технологического процесса или того, как характеристики действующего вещества (ДВ) и (или) ВВ влияют на безопасность и эффективность препарата. Каждый сбой требует осознания приведших к нему причин, их устранения и повторного запуска производства, что приводит к снижению экономической эффективности, вариабельности от серии к серии любого параметра качества, предусмотренного нормативной документацией на ЛП, а также к снижению безопасности ЛП [3]. Учитывая вышеперечисленное, можно сделать вывод о том, что проблемы качества ЛП могут быть связаны с тем, как была проведена фармацевтическая разработка (ФР) на всех ее этапах начиная с лабораторного.

Современный систематический подход к ФР — проектирование качества (Quality-by-Design, QbD) исходит из посыла о том, что качество должно быть заложено в ЛП изначально и не может быть обеспечено только лишь тестированием конечного продукта на соответствие требованиям, утвержденным спецификацией [4]. Концепция QbD, разработанная J.M. Juran, впервые связала качество лекарственных средств с их разработкой и проведением ФР [5]. В 2002 г. Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) внесло изменения в действующие нормы надлежащей производственной практики¹, и фармацевтическая промышленность начала создавать более систематические научные и основанные на оценке рисков методы ФР [3][6]. Современная модель разработки ЛП описана в руководствах Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH)², группа экспертов Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) рассматривает проект нового отраслевого норматива — руководства «Фармацевтическая разработка»³.

Подход QbD состоит в том, что ФР должна начинаться с формулирования целей, основываться на понимании технологического процесса получения ЛП, а также на мероприятиях контроля, основанных на научных принципах и управлении рисками для качества [7]. Применение QbD должно способствовать разработке высококачественного ЛП, снижать вариабельность технологического процесса, которая часто приводит к дефектам, браку и отзывам серий препарата с фармацевтического рынка, повышать производительность технологического процесса. Упомянутый подход позволяет управлять качеством ЛП на протяжении всего жизненного цикла, способствуя в целом повышению эффективности разработки и выпуска ЛП.

QbD включает в себя следующие ключевые элементы [7][8]⁴:

1. Определение целевого профиля качества продукта (ЦПКП, qualitytarget product profile, QTPP).
2. Определение критических показателей качества (КПК, criticalquality attributes, CQA), критических параметров/характеристик материала (КПМ, critical material attributes, СМА) и критических параметров процесса (КПП, critical process parameters, CPP).
3. Проведение анализа рисков.
4. Определение проектного поля (пространства дизайна).
5. Определение стратегии контроля качества.

QbD может быть эффективно применен при разработке любых лекарственных форм (ЛФ), однако в регулирующих документах нет четко описанных алгоритмов, что конкретно для какой ЛФ и на каком этапе ФР должно быть выполнено. Критическими факторами, затрудняющими разработку ЛП на базе отечественных фармацевтических предприятий, являются недостаток собственных средств для финансирования проектов, недостаток квалифицированного персонала, высокая конкуренция со стороны зарубежных фармацевтических компаний, отсутствие методической документации, направленной на организацию и систематизацию процессов ФР [9]. Таким образом, актуальным становится изучение возможностей применения QbD и алгоритмизация применения данного подхода на разных этапах ФР.

Цель работы — оценить возможность выполнения работ с применением QbD на лабораторном этапе фармацевтической разработки твердых лекарственных форм на примере таблеток для перорального применения и предложить их алгоритм.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалами исследования служили нормативные документы Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH), Евразийской экономической комиссии, Государственная фармакопея Российской Федерации, научные публикации, руководства по фармацевтической разработке лекарственных препаратов, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным электронных баз PubMed, Web of Science, eLIBRARY.RU, Google Scholar, период 2002–2024 гг., ключевые слова: таблетки, фармацевтическая разработка, QbD). Данные литературы были проанализированы с применением общенаучных методов, включая сравнительный и логический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Таблетки для перорального применения являются одной из самых широко представленных ЛФ, находящихся в обращении на фармацевтическом рынке. По данным государственного реестра лекарственных средств в настоящее время (11.2024) в Российской Федерации зарегистрировано 6057 препаратов в ЛФ «таблетки»⁵. Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования порошков или гранул или другим подходящим способом, содержащая одно или несколько действующих веществ, с добавлением или без добавления вспомогательных веществ⁶.

Начиная разработку ЛП в ЛФ «таблетки» с использованием подхода QbD, необходимо разработать ЦПКП, который должен быть, по возможности, обоснован данными, полученными в ходе изучения активной фармацевтической субстанции. К моменту формирования ЦПКП желательно, чтобы были получены данные о стабильности АФС в отделах желудочно-кишечного тракта и о способности всасываться, обеспечивая терапевтические концентрации в кровеносном русле. При отсутствии соответствующих данных требуется изучение этих аспектов в рамках преформуляционных исследований на лабораторном этапе ФР.

Приступая к ФР, важно учитывать, на какой стадии находится разработка АФС: достаточно ли изучены свойства субстанции (включая ее стабильность и сроки годности), доработана ли технология ее получения. Важно понимать, что при изменении технологии получения АФС может меняться состав примесей, что потенциально может повлиять на ее безопасность⁷, а также, в случае значимого изменения в технологии получения АФС, возможно, будет меняться и набор технологических стадий получения разрабатываемой ЛФ.

В целом ЦПКП отвечает на вопрос «какой препарат необходимо разработать», он обобщает характеристики ЛС, которые должны быть достигнуты для получения безопасного и эффективного препарата (табл. 1).

ЦПКП, созданный на ранних этапах разработки, обновляют/дополняют в ходе всех этапов ФР по мере накопления знаний о препарате, свойствах ДВ и ВВ; таким образом, этот документ аккумулирует знания, полученные на протяжении всего жизненного цикла препарата.

При формировании ЦПКП необходимо учитывать, что ЛФ «таблетки», в зависимости от свойств АФС, планируемой схемы приема препарата, может варьировать⁸:

• по технологическому признаку — таблетки без оболочки; таблетки, покрытые оболочкой;
• по типу высвобождения (скорость, место, тип) — таблетки с обычным высвобождением; с модифицированным высвобождением (пролонгированным пульсирующим, ускоренным и отсроченным); кишечнорастворимые;
• по способу введения — таблетки для применения в полости рта (для рассасывания, жевательные, защечные, защечные мукоадгезивные, подъязычные, диспергируемые в полости рта, таблетки-лиофилизат); таблетки растворимые; таблетки диспергируемые шипучие.

В зависимости от того, какая именно таблетка будет разработана, состав ВВ и параметры качества препарата могут варьировать. Если при составлении ЦПКП исходной информации о ДВ было недостаточно, то на этапе преформуляционных исследований необходимо восполнить недостающие сведения для уточнения того, какая именно таблетка с точки зрения технологического признака и типа высвобождения будет разработана.

Важно охарактеризовать технологические свойства субстанции ДВ. В случае ЛФ «таблетки» — это размер и форма частиц, от которых во многом будет зависеть сыпучесть и прессуемость, а также класс биофармацевтической классификационной системы (БКС), к которому относится исследуемая субстанция, так как от этого может зависеть выбор технологических приемов для создания ЛФ [10][11] и, в конечном счете, биологическая доступность разрабатываемого препарата. Определение фракционного состава или распределения по размерам частиц порошков путем просеивания через сита описано в ОФС.1.4.2.0032⁹, определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света — в ОФС.1.4.2.0031¹⁰. На лабораторном этапе ФР, когда количество АФС может быть незначительным, размер частиц можно также определить с помощью микроскопии¹¹, при этом можно охарактеризовать их форму, что позволит спрогнозировать сыпучесть и прессуемость субстанции [12–16]. Способы оценки биофармацевтической растворимости, проникающей способности и стабильности действующего вещества в желудочно-кишечном тракте достаточно подробно изложены в нормативных документах ЕАЭС¹².

Данные о фармакокинетике и фармакодинамике ДВ, предполагаемой терапевтической схеме применения препарата позволяют на этапе формирования ЦПКП конкретизировать задачу: разработка какой таблетки требуется; например, быстрорастворимой, с обычным или модифицированным высвобождением.

Получение данных о стабильности ДВ в стресс-тестах дает информацию о возможном воздействии света, кислорода воздуха, температуры, влажности на субстанцию. Стресс-тесты также позволяют идентифицировать возможные продукты деградации ДВ, установить механизмы разложения ДВ, что дает понимание, какие соединения должны контролироваться в ЛФ, какой их уровень будет указывать на стабильность ЛФ и, следовательно, для каких веществ должны быть разработаны и валидированы соответствующие аналитические методики [17][18]. Данная информация может оказаться полезной для организации целенаправленного поиска стабилизаторов, разработки оптимальной технологии ЛФ и для определения основных требований к первичной упаковке [19]. Выбор факторов воздействия, изучаемых в стресс-тестах, зависит от физико-химических свойств ДВ и разрабатываемой ЛФ. Для ЛФ «таблетки» при проведении стресс-тестов рационально оценить влияние температуры, влажности, окисления и фотолиза на ДВ. Проводить оценку гидролитического разложения в определенном диапазоне рН для ДВ при разработке данной ЛФ в большинстве случаев не требуется, так как данная информация в большей степени актуальна при разработке жидких лекарственных форм (раствор или суспензия).

С точки зрения требуемого объема данных о стабильности АФС для внесения в регистрационное досье необходимо руководствоваться документом¹³, в котором рассмотрены следующие подходы:

• если субстанция описана в фармакопейных статьях Фармакопеи ЕАЭС, фармакопей государств — членов ЕАЭС, Европейской фармакопее и полностью соответствует установленным в них критериям приемлемости, не требуется приводить данные о продуктах деградации, если они перечислены в разделах «Исследование на чистоту» и (или) «Раздел по примесям»;
• если фармацевтическая субстанция не описана в фармакопейных статьях Фармакопеи ЕАЭС, фармакопей государств — членов ЕАЭС, Европейской фармакопее, возможны 2 варианта: при наличии необходимых данных, опубликованных в научной литературе, допускается представить их в качестве обоснования путей деградации; если необходимые данные в научной литературе не описаны (включая фармакопеи, включенные в перечень фармакопей, формируемый Всемирной организацией здравоохранения), необходимо провести стрессовые исследования. Результаты таких исследований будут входить в состав регистрационного досье ЛП.

Результаты уточнения ЦПКП и всесторонняя характеристика АФС являются основанием для выбора групп ВВ, вида первичной упаковки для разрабатываемой ЛФ, а также позволяют определить/предположить КПК¹⁴ препарата и КПМ¹⁵ для АФС и ВВ.

Набор КПК для разных ЛФ отличается. Для таблеток в качестве КПК на лабораторном этапе ФР, как правило, могут быть выбраны следующие показатели:

• количественное определение и примеси как показатели качества АФС, которые не должны меняться в течение всего срока годности ЛП;
• растворение или распадаемость, однородность дозирования, стабильность как показатели качества ЛФ [20].

КПМ должны быть в пределах приемлемых границ. Для гарантии желаемых свойств получаемой ЛФ определение этих границ начинают уже на лабораторном этапе ФР. Для таблеток КПМ определяют характеристики таблеточной массы (сыпучесть, прессуемость) и самой таблетки (прочность на раздавливание, распадаемость, растворение). В конечном итоге КПМ влияют на качество получаемого ЛП и ложатся в основу спецификаций на АФС и ВВ, которые должны быть окончательно сформированы на выпускающем ЛП предприятии [21]. В сумме корректно выбранные и обоснованные КПК и КПМ должны обеспечить эффективность разрабатываемого ЛП. Таким образом, уже на данном этапе закладываются элементы будущей стратегии контроля препарата.

Выбор ВВ для создания ЛФ является важной частью преформуляционных исследований лабораторного этапа ФР [22]. Изучение совместимости ДВ и ВВ необходимо, так как ВВ могут взаимодействовать с ЛВ, оказывая влияние на стабильность разрабатываемой ЛФ, биологическую доступность и безопасность ЛП [23–25]. Данные, обосновывающие выбор ВВ, особенно в отношении их функциональных характеристик и содержания, а также данные совместимости АФС и ВВ требуются для внесения в регистрационное досье в составе модуля 3 «Качество»¹⁶.

В случае твердых ЛФ наиболее часто используемый метод изучения совместимости — совместное нагревание (температура от 40 до 70 ºС в зависимости от свойств веществ и предполагаемых технологических стадий получения ЛФ в условиях контролируемой влажности), как правило, в соотношении 1:1. Для уточнения данных изучают смеси с потенциально несовместимыми ВВ и ДВ в соотношениях, соответствующих их планируемому содержанию в ЛФ [26]¹⁷. Исследования совместимости АФС и ВВ рационально проводить уже на этапе лабораторной ФР, так как эти исследования помогают определить, какие именно ВВ будут введены в состав ЛФ, какие торговые марки для каждого ВВ могут быть использованы, а также закладывают основу для выбора КПМ (например, размер частиц).

Необходимо отметить, что КПМ может быть характеристикой, которая не указана в фармакопее или спецификации поставщика для ВВ и относится к конечному ЛП, а не к ВВ. Одна и та же характеристика ВВ для разных ЛП может быть критична для одного ЛП и не критична для другого ЛП. КПМ не является эквивалентом КПК. Примером вышесказанного может служить такой параметр, как размер частиц: для твердых ЛФ, в частности для таблеток, распределение частиц по размерам становится КПМ в ряде случаев, если на этапе ФР установлено, что необходимы строгие ограничения в дополнение к спецификациям поставщика для контроля качества готовой продукции, тогда как размер частиц исходной субстанции для ЛФ «раствор» не будет иметь значения.

КПП — параметр процесса, вариабельность которого оказывает влияние на критическую характеристику качества и поэтому подлежащий мониторингу или контролю, чтобы обеспечить желаемое качество на выходе процесса. Изменчивость КПП непосредственно влияет на КПК [27] и во многом зависит от оборудования, используемого в технологическом процессе, поэтому окончательный набор КПП рационально определять на завершающем этапе ФР, перед валидацией производственного процесса и подачей заявки на регистрацию. Не все параметры технологического процесса имеют одинаковое влияние на КПК, поэтому важно контролировать и изучать именно КПП, поскольку они будут иметь наибольшее влияние на безопасность и эффективность ЛС [28]. В зависимости от выбранной технологии КПП для таблеток могут быть разными [29–31]:

• прямое прессование: для стадии смешивания компонентов — скорость и длительность перемешивания, стадии таблетирования — скорость таблетирования, давление прессования;
• сухая грануляция: для стадии смешивания компонентов — скорость и длительность перемешивания, стадии компактирования — давление прессования, скорость получения брикетов, стадии таблетирования — скорость таблетирования, давление прессования;
• влажная грануляция — скорость подачи раствора для грануляции, скорость и длительность гранулирования, для стадии сушки гранулята — длительность сушки и температура, стадии опудривания полупродукта — длительность опудривания, стадии таблетирования — скорость таблетирования, давление прессования;
• приготовление пленочного покрытия — скорость и длительность перемешивания, температурный режим;
• покрытие таблеток оболочкой — температурный режим, рабочая температура в барабане, время разогрева барабана, температура воздуха на входе/выходе, скорость вращения регулятора подачи раствора, объемный расход раствора (распыл).

На лабораторном этапе ФР проводят выбор предварительного состава, получая прототипы будущего ЛП с различным содержанием ВВ, варьируя КПП и, если необходимо, используя разные технологии, проводят предварительный выбор КПК. Выбрав предварительный состав, проводят его оптимизацию с использованием методов математического планирования, что позволяет выбрать оптимальный состав ВВ. В качестве критериев оптимизации для таблетки, как правило, выбирают показатели, характеризующие ЛФ: прочность на раздавливание, распадаемость, растворение [32].

Уже на этапе лабораторной ФР ЛП необходимо проводить оценку рисков, которая может помочь выявить, какие характеристики материалов и параметры технологического процесса потенциально влияют на КПК ЛП, и ранжировать их [30].

Если в качестве источника риска рассматривать АФС, факторами риска могут стать такие параметры, как размер частиц, влажность, полиморфизм, остаточные растворители, которые, в свою очередь, могут оказывать значительное воздействие на растворимость АФС, ее стабильность. Технология получения АФС будет во многом определять спектр примесей, которые необходимо контролировать в субстанции и, как следствие, в ЛФ.

Источником риска могут выступать ВВ, включенные в состав таблетки, технология получения которых у разных производителей может отличаться и поэтому являться источником рисков. К факторам риска для ВВ можно отнести размер частиц субстанции, ее насыпную плотность, которые будут влиять на такие КПК, как однородность дозирования и количественное определение.

Источники рисков технологического процесса получения таблеток определены используемым в лаборатории оборудованием, их рационально рассматривать постадийно:

• при смешивании компонентов факторами риска на лабораторном этапе ФР, как правило, становятся скорость и длительность перемешивания, которые в сумме с размером частиц АФС и ВВ оказывают влияние на такие КПК, как однородность дозирования, количественное определение;
• при использовании технологии влажной грануляции факторами риска являются связующие вещества (выбор конкретного связующего вещества и его количества для включения в состав увлажняющего агента), а также скорость добавления увлажняющего агента. Эти факторы определяют такие КПК, как размер и прочность гранул, возможная гидролитическая деструкция, сыпучесть и прессуемость гранул, время распадаемости таблетки, однородность дозирования, растворение, слипание частиц;
• для сухой грануляции факторами риска являются скорость смешивания и размер сита для гранулирования, КПК — гранулометрический состав, растворение, однородность дозирования, прочность таблетки на раздавливание;
• основными факторами риска на стадии прессования таблетки являются давление и скорость прессования, скорость подачи массы для таблетирования, ее гранулометрический состав, которые во многом определяют такие КПК, как внешний вид, прочность таблеток на раздавливание, растворение, время распадаемости и однородность дозирования;
• для этапа покрытия таблеток оболочкой факторами риска обычно выступают скорость нанесения покрытия, температура, скорость вращения барабана, которые обуславливают внешний вид таблетки, растворение и распадаемость.

Позже, по мере накопления знаний о ЛП и переходе к промышленным этапам ФР, оценка рисков должна быть повторена. Управление рисками подробно описано в руководстве ICH¹⁸.

Зависимости между характеристиками ВВ и АФС, параметрами процесса получения и КПК, установленные на лабораторном этапе ФР, ложатся в основу будущего проектного поля препарата и стратегии контроля, которые окончательно формируются уже на более поздних этапах ФР, проводимых на производстве.

Резюмируя возможности применения QbD на лабораторном этапе ФР, можно предложить следующий алгоритм действий применительно к ЛФ «таблетки» (рис. 1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обеспечение качества лекарственного препарата в форме «таблетки» требует тщательного продуманного подхода с применением элементов QbD уже на лабораторном этапе фармацевтической разработки. Для формирования целевого профиля качества препарата и выбора состава таблетки необходимо всестороннее изучение свойств активной фармацевтической субстанции, а также оценка ее совместимости со вспомогательными веществами. На лабораторном этапе фармацевтической разработки необходим предварительный выбор состава препарата и его оптимизация с параллельной оценкой возможных рисков, что позволяет определить предварительные критические показатели качества, критические параметры процесса и критические параметры материалов. Повышения эффективности и успешности фармацевтической разработки в целом можно достигнуть, внедрив алгоритм работы, включающий элементы QbD, уже на лабораторном этапе.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: М.В. Карлина — идея публикации, обработка и систематизация данных, подготовка текста рукописи. В.М. Косман — обсуждение результатов, доработка текста рукописи. В.Г. Макаров, М.Н. Макарова — критический пересмотр текста рукописи и иллюстративного материала.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Marina V. Karlina conceived the study idea, processed and systematised data, and drafted the manuscript. Vera M. Kosman discussed the results and finalised the manuscript. Marina N. Makarova and Valery G. Makarov critically revised the manuscript and illustrative material.