Таблетки для перорального применения являются одной из самых широко представленных ЛФ, находящихся в обращении на фармацевтическом рынке. По данным государственного реестра лекарственных средств в настоящее время (11.2024) в Российской Федерации зарегистрировано 6057 препаратов в ЛФ «таблетки»5. Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования порошков или гранул или другим подходящим способом, содержащая одно или несколько действующих веществ, с добавлением или без добавления вспомогательных веществ6.
Начиная разработку ЛП в ЛФ «таблетки» с использованием подхода QbD, необходимо разработать ЦПКП, который должен быть, по возможности, обоснован данными, полученными в ходе изучения активной фармацевтической субстанции. К моменту формирования ЦПКП желательно, чтобы были получены данные о стабильности АФС в отделах желудочно-кишечного тракта и о способности всасываться, обеспечивая терапевтические концентрации в кровеносном русле. При отсутствии соответствующих данных требуется изучение этих аспектов в рамках преформуляционных исследований на лабораторном этапе ФР.
Приступая к ФР, важно учитывать, на какой стадии находится разработка АФС: достаточно ли изучены свойства субстанции (включая ее стабильность и сроки годности), доработана ли технология ее получения. Важно понимать, что при изменении технологии получения АФС может меняться состав примесей, что потенциально может повлиять на ее безопасность7, а также, в случае значимого изменения в технологии получения АФС, возможно, будет меняться и набор технологических стадий получения разрабатываемой ЛФ.
В целом ЦПКП отвечает на вопрос «какой препарат необходимо разработать», он обобщает характеристики ЛС, которые должны быть достигнуты для получения безопасного и эффективного препарата (табл. 1).
Таблица 1. Определение целевого профиля качества продукта для лекарственной формы «таблетки»
Table 1. Quality target product profile (QTPP) determination for tablets
Таблица составлена авторами / The table is prepared by the authors
Примечание. АФС — активная фармацевтическая субстанция, ВВ — вспомогательные вещества, ЛП — лекарственный препарат, ЛФ — лекарственная форма, ОФС — общая фармакопейная статья, ЦПКП — целевой профиль качества препарата, ДКИ — доклинические исследования
| Элемент ЦПКПQTPP element | Основания для выбора в случае разработкиReasons for selection in development |
| ДозировкаDosage | Данные ДКИ для действующего вещества (эффективные дозы, фармакокинетика, режим применения, популяция пациентов и др.) и требования фармацевтической эквивалентности оригинальному ЛПPreclinical data for the active substance (effective doses, pharmacokinetics, dosing regimen, patient population, etc.) and requirements for pharmaceutical equivalence to the original medicinal product |
| Путь введенияRoute of administration | Обусловлен ЛФ: пероральный или для применения в полости ртаDepends on the dosage form: oral use or use in the oral cavity |
| Лекарственная формаDosage form | Маркетинговые исследования, удобство приема, данные о стабильности АФС (если есть), предварительные данные о фармакокинетике АФС (если есть) и требования фармацевтической эквивалентности оригинальному ЛПMarket research, usability, active substance stability data (if any), preliminary active substance pharmacokinetics data (if any), and requirements for pharmaceutical equivalence to the original medicinal product |
| Способ примененияMethod of administration | Предварительные данные ДКИ для действующего вещества, выбранная ЛФ и требования биоэквивалентности оригинальному ЛПPreliminary preclinical data for the active substance, the dosage form selected, and requirements for bioequivalence to the original medicinal product |
| Параметры качества препаратаMedicinal product quality parameters | Требования ОФС к планируемой к разработке ЛФ: описание, распадаемость, растворение, однородность массы, однородность дозирования, прочность на раздавливание, истираемость, микробиологическая чистота, количественное определение, примеси и характеристики АФС (дисперсность, потеря в массе при высушивании) и требования фармацевтической эквивалентности оригинальному ЛПGeneral Chapter requirements for the planned formulation development, including the description, disintegration, dissolution, uniformity of mass, uniformity of dosage units, resistance to crushing, friability, microbiological quality, assay, impurities; active substance characteristics (fineness of dispersion, loss on drying); and requirements for pharmaceutical equivalence to the original medicinal product |
| УпаковкаPackaging | Соответствие потребительским характеристикам, данные о стабильности АФС, полученные в стресс-тестах непосредственно АФС (если есть) и известные для оригинального ЛПCompliance with consumer characteristics, active substance stability data from stress tests (if any) or stability data available for the original medicinal product |
| СтабильностьStability | Ориентировочные сроки для подобных действующих веществ и ЛФ и аналогично оригинальному ЛПTypical timelines for similar active substances, dosage forms, and the original medicinal product |
ЦПКП, созданный на ранних этапах разработки, обновляют/дополняют в ходе всех этапов ФР по мере накопления знаний о препарате, свойствах ДВ и ВВ; таким образом, этот документ аккумулирует знания, полученные на протяжении всего жизненного цикла препарата.
При формировании ЦПКП необходимо учитывать, что ЛФ «таблетки», в зависимости от свойств АФС, планируемой схемы приема препарата, может варьировать8:
В зависимости от того, какая именно таблетка будет разработана, состав ВВ и параметры качества препарата могут варьировать. Если при составлении ЦПКП исходной информации о ДВ было недостаточно, то на этапе преформуляционных исследований необходимо восполнить недостающие сведения для уточнения того, какая именно таблетка с точки зрения технологического признака и типа высвобождения будет разработана.
Важно охарактеризовать технологические свойства субстанции ДВ. В случае ЛФ «таблетки» — это размер и форма частиц, от которых во многом будет зависеть сыпучесть и прессуемость, а также класс биофармацевтической классификационной системы (БКС), к которому относится исследуемая субстанция, так как от этого может зависеть выбор технологических приемов для создания ЛФ [
Данные о фармакокинетике и фармакодинамике ДВ, предполагаемой терапевтической схеме применения препарата позволяют на этапе формирования ЦПКП конкретизировать задачу: разработка какой таблетки требуется; например, быстрорастворимой, с обычным или модифицированным высвобождением.
Получение данных о стабильности ДВ в стресс-тестах дает информацию о возможном воздействии света, кислорода воздуха, температуры, влажности на субстанцию. Стресс-тесты также позволяют идентифицировать возможные продукты деградации ДВ, установить механизмы разложения ДВ, что дает понимание, какие соединения должны контролироваться в ЛФ, какой их уровень будет указывать на стабильность ЛФ и, следовательно, для каких веществ должны быть разработаны и валидированы соответствующие аналитические методики [
С точки зрения требуемого объема данных о стабильности АФС для внесения в регистрационное досье необходимо руководствоваться документом13, в котором рассмотрены следующие подходы:
Результаты уточнения ЦПКП и всесторонняя характеристика АФС являются основанием для выбора групп ВВ, вида первичной упаковки для разрабатываемой ЛФ, а также позволяют определить/предположить КПК14 препарата и КПМ15 для АФС и ВВ.
Набор КПК для разных ЛФ отличается. Для таблеток в качестве КПК на лабораторном этапе ФР, как правило, могут быть выбраны следующие показатели:
КПМ должны быть в пределах приемлемых границ. Для гарантии желаемых свойств получаемой ЛФ определение этих границ начинают уже на лабораторном этапе ФР. Для таблеток КПМ определяют характеристики таблеточной массы (сыпучесть, прессуемость) и самой таблетки (прочность на раздавливание, распадаемость, растворение). В конечном итоге КПМ влияют на качество получаемого ЛП и ложатся в основу спецификаций на АФС и ВВ, которые должны быть окончательно сформированы на выпускающем ЛП предприятии [
Выбор ВВ для создания ЛФ является важной частью преформуляционных исследований лабораторного этапа ФР [
В случае твердых ЛФ наиболее часто используемый метод изучения совместимости — совместное нагревание (температура от 40 до 70 ºС в зависимости от свойств веществ и предполагаемых технологических стадий получения ЛФ в условиях контролируемой влажности), как правило, в соотношении 1:1. Для уточнения данных изучают смеси с потенциально несовместимыми ВВ и ДВ в соотношениях, соответствующих их планируемому содержанию в ЛФ [
Необходимо отметить, что КПМ может быть характеристикой, которая не указана в фармакопее или спецификации поставщика для ВВ и относится к конечному ЛП, а не к ВВ. Одна и та же характеристика ВВ для разных ЛП может быть критична для одного ЛП и не критична для другого ЛП. КПМ не является эквивалентом КПК. Примером вышесказанного может служить такой параметр, как размер частиц: для твердых ЛФ, в частности для таблеток, распределение частиц по размерам становится КПМ в ряде случаев, если на этапе ФР установлено, что необходимы строгие ограничения в дополнение к спецификациям поставщика для контроля качества готовой продукции, тогда как размер частиц исходной субстанции для ЛФ «раствор» не будет иметь значения.
КПП — параметр процесса, вариабельность которого оказывает влияние на критическую характеристику качества и поэтому подлежащий мониторингу или контролю, чтобы обеспечить желаемое качество на выходе процесса. Изменчивость КПП непосредственно влияет на КПК [
На лабораторном этапе ФР проводят выбор предварительного состава, получая прототипы будущего ЛП с различным содержанием ВВ, варьируя КПП и, если необходимо, используя разные технологии, проводят предварительный выбор КПК. Выбрав предварительный состав, проводят его оптимизацию с использованием методов математического планирования, что позволяет выбрать оптимальный состав ВВ. В качестве критериев оптимизации для таблетки, как правило, выбирают показатели, характеризующие ЛФ: прочность на раздавливание, распадаемость, растворение [
Уже на этапе лабораторной ФР ЛП необходимо проводить оценку рисков, которая может помочь выявить, какие характеристики материалов и параметры технологического процесса потенциально влияют на КПК ЛП, и ранжировать их [
Если в качестве источника риска рассматривать АФС, факторами риска могут стать такие параметры, как размер частиц, влажность, полиморфизм, остаточные растворители, которые, в свою очередь, могут оказывать значительное воздействие на растворимость АФС, ее стабильность. Технология получения АФС будет во многом определять спектр примесей, которые необходимо контролировать в субстанции и, как следствие, в ЛФ.
Источником риска могут выступать ВВ, включенные в состав таблетки, технология получения которых у разных производителей может отличаться и поэтому являться источником рисков. К факторам риска для ВВ можно отнести размер частиц субстанции, ее насыпную плотность, которые будут влиять на такие КПК, как однородность дозирования и количественное определение.
Источники рисков технологического процесса получения таблеток определены используемым в лаборатории оборудованием, их рационально рассматривать постадийно:
Позже, по мере накопления знаний о ЛП и переходе к промышленным этапам ФР, оценка рисков должна быть повторена. Управление рисками подробно описано в руководстве ICH18.
Зависимости между характеристиками ВВ и АФС, параметрами процесса получения и КПК, установленные на лабораторном этапе ФР, ложатся в основу будущего проектного поля препарата и стратегии контроля, которые окончательно формируются уже на более поздних этапах ФР, проводимых на производстве.
Резюмируя возможности применения QbD на лабораторном этапе ФР, можно предложить следующий алгоритм действий применительно к ЛФ «таблетки» (рис. 1).
Рисунок подготовлен авторами / The figure is prepared by the authors
Рис. 1. Алгоритм применения подхода Quality-by-Design на лабораторном этапе фармацевтической разработки лекарственной формы «таблетки». АФС — активная фармацевтическая субстанция; БКС — биофармацевтическая классификация; ВВ — вспомогательные вещества; КПК — критические показатели качества; КПП — критические показатели процесса; КПМ — критические параметры материалов; ЦПКП — целевой профиль качества препарата
Fig. 1. Algorithm for Quality-by-Design approach application at the laboratory stage of tablet development. BCS, Biopharmaceutics Classification System; CQA, critical quality attribute; CPP, critical process parameter; СМА, critical material attribute; QTPP, quality target product profile