Интерпретация данных токсикологических исследований лекарственных средств при определении дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов (NOAEL)

ВВЕДЕНИЕ. Токсикологические исследования лекарственных средств на лабораторных животных — обязательный этап оценки риска применения лекарственных средств, направленный на выявление токсических эффектов, их потенциальной обратимости и зависимости от дозы и (или) системной экспозиции. Основным количественным результатом токсикологических исследований является доза, не вызывающая видимых нежелательных эффектов (NOAEL). Ключевым практическим применением NOAEL является выбор стартовой дозы для ранних фаз клинических исследований. Для выбора NOAEL необходимо четко определить, какие именно изменения следует считать нежелательными. Дизайн токсикологического исследования является сложным и включает в себя широкий спектр оцениваемых параметров: физиологических, инструментальных, клинико-лабораторных, патоморфологических. По окончании эксперимента накапливается большой массив данных, который требуется проанализировать и дать научно обоснованную оценку обнаруженным изменениям.

ЦЕЛЬ. Разработка комплексного подхода к интерпретации данных токсикологических исследований лекарственных средств, направленного на повышение объективности при установлении дозы NOAEL.

ОБСУЖДЕНИЕ. Ввиду отсутствия терминологической строгости в описании дозы NOAEL в работе предпринята попытка по унификации этого термина. Отдельное внимание уделено вопросу биологической значимости наблюдаемых изменений, а также описанию критериев для определения их нежелательности. Разработанная схема интерпретации экспериментальных данных включает три последовательных этапа: анализ взаимосвязи между наблюдаемым эффектом и введением тестируемого объекта; оценка размера эффекта и (или) степени изменений; определение характера выявленных изменений с точки зрения их нежелательности, включая оценку их обратимости, фармакодинамической приемлемости, возможности развития адаптационной реакции и др. Ключевым элементом предложенной методологии является принцип весомости доказательств (Weight-of-Evidence), который позволяет ранжировать выявленные нежелательные эффекты по их значимости и интегрировать их в единую систему оценки.

ВЫВОДЫ. Разработанный комплексный подход, основанный на многофакторном анализе данных (включая количественные и качественные показатели) и принципе оценки весомости доказательств, может повысить объективность оценки наблюдаемых эффектов и определении дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов (NOAEL).

1. Palazzi X, Burkhardt JE, Caplain H, Dellarco V, Fant P, Foster JR, et al. Characterizing “adversity” of pathology findings in nonclinical toxicity studies: Results from the 4th ESTP International Expert Workshop. Toxicol Pathol. 2016;44(6):810–24. https://doi.org/10.1177/0192623316642527

2. Lewis RW, Billington R, Debryune E, Gamer A, Lang B, Carpanini F. Recognition of adverse and nonadverse effects in toxicity studies. Toxicol Pathol. 2002;30(1):66–74. https://doi.org/10.1080/01926230252824725

3. Dorato MA, Engelhardt JA. The no-observed-adverse-effect-level in drug safety evaluations: use, issues, and definition(s). Regul Toxicol Pharmacol. 2005;42(3):265–74. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.05.004

4. Park YC, Cho MH. A new way in deciding NOAEL based on the findings from GLP-toxicity test. Toxicol Res. 2011;27(3):133–5. https://doi.org/10.5487/tr.2011.27.3.133

5. Keller DA, Juberg DR, Catlin N, Farland WH, Hess FG, Wolf DC, Doerrer NG. Identification and characterization of adverse effects in 21st century toxicology. Toxicol Sci. 2012;126(2):291–7. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfr350

6. Kerlin R, Bolon B, Burkhardt J, Francke S, Greaves P, Meador V, et al. Scientific and regulatory policy committee: Recommended (“best”) practices for determining, communicating, and using adverse effect data from nonclinical studies. Toxicol Pathol. 2016;44(2):147–62. https://doi.org/10.1177/0192623315623265

7. Kale VP, Bebenek I, Ghantous H, Kapeghian J, Singh BP, Thomas LJ. Practical considerations in determining adversity and the No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) in Nonclinical Safety Studies: Challenges, perspectives and case studies. Int J Toxicol. 2022;41(2):143–62. https://doi.org/10.1177/10915818211073047

8. Енгалычева ГН, Сюбаев РД. Выбор высокой дозы для изучения общетоксического действия новых лекарственных средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(2):145–54. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-145-154

9. Chrominski K., Magdalena T. Comparison of outlier detection methods in biomedical data, Journal of Medical Informatics & Technologies. 2010; 16.

10. Hothorn LA. Statistical evaluation of toxicological bioassays – A review. Toxicol Res. 2014;3(6):418–32. https://doi.org/10.1039/c4tx00047a

11. Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR Jr, Lee DH, et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: Low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev. 2012;33(3):378–455. https://doi.org/10.1210/er.2011-1050

12. Owen RA, Heywood R. Age-related variations in renal structure and function in Sprague-Dawley rats. Toxicol Pathol. 1986;14(2):158–67. https://doi.org/10.1177/019262338601400203

13. Chandra M, Riley MG, Johnson DE. Spontaneous neoplasms in aged Sprague–Dawley rats. Arch Toxicol. 1992;66(7):496–502. https://doi.org/10.1007/BF01970675

14. Poteracki J, Walsh KM. Spontaneous neoplasms in control Wistar rats: A comparison of reviews. Toxicol Sci. 1998;45(1):1–8. https://doi.org/10.1006/toxs.1998.2493

15. McInnes E. Common spontaneous and background lesions in laboratory animals: principles and practices of laboratory animal pathology for study personnel. In: McInnes E, ed. Pathology for toxicologists. Chennai: Wiley; 2017. P. 59–71. https://doi.org/10.1002/9781118755174.ch4

16. Chamanza R, Marxfeld HA, Blanco AI, Naylor SW, Bradley AE. Incidences and range of spontaneous findings in control cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) used in toxicity studies. Toxicol Pathol. 2010;38(4):642–57. https://doi.org/10.1177/0192623310368981

17. Беляева ЕВ, Рыбакова АВ, Гущин ЯА, Ваганова ДС, Коптяева КЕ, Мужикян АА и др. Патоморфологическая диагностика легких при различных методах эвтаназии лабораторных животных. Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(3):49–60. https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-03-05

18. Ramot Y, Ben-Eliahu S, Kagan L, Ezov N, Nyska A. Subcutaneous and intraperitoneal lipogranulomas following subcutaneous injection of olive oil in Sprague–Dawley rats. Toxicol Pathol. 2009;37(7):882–6. https://doi.org/10.1177/0192623309347911

19. He P, Zou Y, Hu Z. Advances in aluminum hydroxide-based adjuvant research and its mechanism. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(2):477–88. https://doi.org/10.1080/21645515.2014.1004026

20. Talbot SR, Biernot S, Bleich A, van Dijk RM, Ernst L, Häger C, et al. Defining body-weight reduction as a humane endpoint: a critical appraisal. Lab Anim. 2020;54(1):99–110. https://doi.org/10.1177/0023677219883319

21. Sullivan GM, Feinn R. Using effect size – or why the p value is not enough. J Grad Med Educ. 2012;4(3):279–82. https://doi.org/10.4300/JGME-D-12-00156.1

22. Carneiro CFD, Moulin TC, Macleod MR, Amaral OB. Effect size and statistical power in the rodent fear conditioning literature – A systematic review. PLoS One. 2018;13(4):e0196258. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196258

23. Kobayashi A, Suzuki Y, Sugai S. Specificity of transaminase activities in the prediction of drug-induced hepatotoxicity. J Toxicol Sci. 2020;45(9):515–37. https://doi.org/10.2131/jts.45.515

24. Hall RL. Lies, damn lies, and reference intervals (or hysterical control values for clinical pathology data). Toxicol Pathol. 1997;25(6):647–9. https://doi.org/10.1177/019262339702500617

25. Burger GT, Renne RA, Sagartz JW, Ayres PH, Coggins CR, Mosberg AT, et al. Histologic changes in the respiratory tract induced by inhalation of xenobiotics: physiologic adaptation or toxicity? Toxicol Appl Pharmacol. 1989;101(3):521–42. https://doi.org/10.1016/0041-008x(89)90200-7

26. Kaufmann W, Bader R, Ernst H, Harada T, Hardisty J, Kittel B, et al. 1st international ESTP expert workshop: “Larynx squamous metaplasia”. A re-consideration of morphologic and diagnostic approaches in rodent studies and its relevance for human assessment. Exp Toxicol Pathol. 2009;61(6):591–603. https://doi.org/10.1016/j.etp.2009.01.001

27. Hall AP, Elcombe CR, Foster JR, Harada T, Kaufmann W, Knippel A, et al. Liver hypertrophy: a review of adaptive (adverse and non-adverse) changes – conclusions from the 3rd International ESTP Expert Workshop. Toxicol Pathol. 2012;40(7):971–94. https://doi.org/10.1177/0192623312448935

28. Mathiasen JR, Moser VC. The Irwin test and Functional Observational Battery (FOB) for assessing the effects of compounds on behavior, physiology, and safety pharmacology in rodents. Curr Protoc. 2023;3(5):e780. https://doi.org/10.1002/cpz1.780

29. Perry R, Farris G, Bienvenu JG, Dean C Jr, Foley G, Mahrt C, et al. Society of Toxicologic Pathology position paper on best practices on recovery studies: the role of the anatomic pathologist. Toxicol Pathol. 2013;41(8):1159–69. https://doi.org/10.1177/0192623313481513

30. Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д. WoE-анализ и ключевые факторы риска при доклинической разработке лекарственных препаратов: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4):463–476. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-4-463-476