Современные и перспективные фармакопейные требования к качеству экстемпоральных лекарственных препаратов: обзор регуляторных подходов

ВВЕДЕНИЕ

Применение лекарственных препаратов аптечного изготовления / экстемпоральных лекарственных препаратов (ЭЛП) призвано способствовать решению отдельных вопросов лекарственного обеспечения населения, в том числе:

• обеспечению пациентов и медицинских организаций лекарственными препаратами (ЛП), которые не выпускаются фармацевтической промышленностью, что позволит удовлетворить потребность в ЛП подходящих дозировок и лекарственных форм, предназначенных для применения в педиатрической, гериатрической, дерматологической, онкологической практике [1–3];
• созданию возможности подбора для конкретного пациента ЛП индивидуального состава и дозировки в удобной для применения лекарственной форме, исключив при этом из состава ЛП вспомогательные вещества, которые пациент не переносит или которые ему не рекомендуются, например из-за возраста [4].

В России с расширением номенклатуры ЛП промышленного производства / готовых лекарственных препаратов (ГЛП) значительно сократилось количество производственных аптек, изготавливающих ЭЛП. В настоящее время в связи с переходом на персонализированную медицину, решить задачи которой может именно аптечное изготовление, значительное внимание к ЭЛП уделяется со стороны Правительства Российской Федерации, Государственной Думы Федерального Собрания Российской Федерации¹, Министерства здравоохранения Российской Федерации [5–7]. Возрождение отрасли изготовления ЛП в аптечных организациях России рассматривается как одна из актуальных социальных задач отечественного здравоохранения².

Цель работы — на основании анализа международного опыта определить направления совершенствования подходов Государственной фармакопеи Российской Федерации к стандартизации качества лекарственных препаратов аптечного изготовления.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Краткая характеристика экстемпоральных лекарственных препаратов

Под ЭЛП понимают ЛП, изготавливаемые и отпускаемые ex tempore (тотчас, по мере надобности, по мере необходимости) аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность с правом изготовления ЛП, по рецептам для конкретного пациента или по требованиям медицинских организаций³.

К ЭЛП также относят заранее изготовленные аптечной организацией ЛП в виде внутриаптечной заготовки по часто встречающимся прописям. Такие ЛП хранят в течение установленного срока годности и отпускают из аптеки непосредственно по мере получения рецептов или требований без выполнения каких-либо дополнительных технологических операций.

ЭЛП не подлежат государственной регистрации, в отличие от ГЛП⁴, но характеризуются аналогичными с ГЛП признаками. ЭЛП, как и ГЛП, содержат одно или несколько действующих веществ и, как правило, могут содержать одно или несколько вспомогательных веществ или основу, представляющую собой носитель для действующего вещества/веществ, состоящую из одного или нескольких вспомогательных веществ. В ряде случаев ЛП могут изготавливаться без использования вспомогательных веществ, что особенно характерно именно для ЭЛП.

При изготовлении ЭЛП применяют фармацевтические субстанции, обладающие различной фармакологической активностью, и ЛП. Наряду с ЭЛП синтетического, минерального или природного происхождения распространение получили гомеопатические и радиофармацевтические ЭЛП. Изготовление ЭЛП также осуществляется из лекарственного растительного сырья или лекарственных препаратов растительного происхождения.

Обеспечение качества экстемпоральных лекарственных препаратов согласно требованиям Фармакопеи США, Европейской и Британской фармакопей

Обеспечение качества ЛП включает в себя реализацию мер, направленных на достижение заданных требований на всех этапах обращения ЛП. Обеспечение качества ЭЛП зависит от уровня регулирования деятельности на фармацевтическом рынке того или иного государства или региона, включая лицензирование деятельности аптек по изготовлению ЭЛП, утверждение правил изготовления, контроля качества, исследования стабильности, хранения, маркировки, отпуска и других этапов жизненного цикла ЭЛП.

В документах США, Канады и некоторых других стран для ЭЛП используется термин «компаундинг» (compounding), сопоставимый в России и других государствах — членах ЕАЭС с понятием «изготовление». В Фармакопее США (USP) термину «сompounding» для нестерильных ЛП дано следующее определение: «Процесс комбинирования, смешивания, разбавления, объединения, восстановления, отличный от того, который указан на этикетке производителя, или иное изменение лекарственного препарата или нерасфасованной фармацевтической субстанции для создания нестерильного препарата»⁵.

Основными законодательными документами, регламентирующими деятельность по изготовлению ЭЛП и обеспечению качества «компаундирования» ЭЛП, в США являются нормативно-правовые акты и руководства, издаваемые Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA).

Разработку руководящих документов для аптечных организаций Канады осуществляет Национальная ассоциация регулирующих органов фармации (National Association of Pharmacy Regulatory Authorities, NAPRA). Оценку деятельности сотрудников аптечных организаций, осуществляющих изготовление ЛП, контроль качества и безопасности изготовленных ЛП, проводят на основании типовых стандартов аптечного изготовления: безопасных стерильных ЛП⁶, опасных стерильных ЛП⁷, нестерильных ЛП⁸. Многие положения документов NAPRA, характеризующих ЭЛП, аналогичны фармакопейным требованиям по изготовлению, обеспечению качества, контролю качества ЭЛП, изложенным в общих и частных монографиях USP.

В общих монографиях USP приведены характеристики соответствующих групп ЛП и указаны требования к персоналу, помещениям и оборудованию, санитарно-гигиеническому режиму, документации, правилам изготовления, контролю качества, обеспечению качества, установлению сроков использования, маркировке, выполнение которых необходимо в процессе изготовления нестерильных, стерильных и радиофармацевтических ЛП⁹.

В соответствии с USP обеспечение качества ЭЛП — это система процедур, действий и контроля, обеспечивающая постоянное соответствие процесса компаундирования стандартам качества. Обеспечение качества неразрывно связано с контролем качества, который включает отбор проб, тестирование и документирование результатов, в совокупности обеспечивающих соблюдение спецификаций до выпуска нестерильного, стерильного или радиофармацевтического ЛП. Должны быть официально установлены и задокументированы программы обеспечения качества и контроля качества, гарантирующие, что все аспекты подготовки ЛП выполняются в соответствии с требованиями соответствующих монографий, законов и правил.

Безопасность, качество и эффективность ЭЛП зависят от правильно составленной прописи ЛП (рецептуры), используемых ингредиентов, необходимых расчетов, точных измерений, оборудования и процедур¹⁰.

В USP включены монографии на ЭЛП конкретного состава, в том числе около 150 частных монографий на нестерильные ЭЛП и более 20 частных монографий на стерильные ЭЛП. Монографии на нестерильные ЭЛП представлены тремя составами жидких основ-носителей, предназначенных для последующего изготовления растворов для приема внутрь или суспензий для приема внутрь; несколькими составами ЭЛП в виде сиропов, суппозиториев, мягких лекарственных форм, а также большим перечнем составов суспензий и растворов для приема внутрь, изготавливаемых, как правило, из ГЛП, выпущенных в виде таблеток, капсул, эмульсий для парентерального применения и предназначенных для последующего растворения или диспергирования в жидкой среде основы-носителя фармакопейного качества. Монографии на стерильные компаундированные ЛП охватывают растворы для парентерального применения, офтальмологического применения и растворы для орошения.

Структура частных монографий на ЭЛП состоит, как правило, из следующих разделов: наименование, определение, состав (если необходимо, указывают наименование производителя используемого ГЛП), пошаговая технология изготовления, тестирование (включающее количественное определение действующих веществ с использованием, как правило, физико-химических методов анализа, наиболее часто — метода высокоэффективной жидкостной хроматографии), определение рН, упаковка и хранение, срок годности для применения (beyond use date, BUD), маркировка.

Согласно USP для каждого ЭЛП должен быть указан BUD (на русский язык может быть переведено как «срок годности для применения», или «срок использования», или «дата истечения срока использования» и др.) — это дата или час и дата, после которой изготовленный ЛП запрещается использовать, хранить или транспортировать, его следует утилизировать. BUD определяют по дате или времени изготовления ЭЛП и рассчитывают в часах, сутках или месяцах. Подробная информация об установлении BUD для нестерильных и стерильных ЭЛП приведена в соответствующих разделах общих монографий.

В странах Европейского союза (ЕС) и Великобритании ЭЛП включены в категорию нелицензированных ЛП. В монографии Европейской фармакопеи (Ph. Eur.) выделены две категории таких ЛП:

• экстемпоральные препараты (extemporaneous preparations) — ЛП, индивидуально изготовленные для конкретного пациента или группы пациентов, отпускаемые после изготовления;
• заранее изготовленные препараты (stock preparations) — ЛП, изготовленные заранее и хранящиеся до получения запроса на отпуск¹¹.

В соответствии с Ph. Eur. при рассмотрении вопроса об изготовлении ЭЛП должна быть проведена оценка уровня риска, определяющего критическое влияние различных аспектов на качество ЛП (например, качество фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, упаковки, особенности процесса изготовления, объем и значимость испытаний, стабильность препарата), а также риска, который ЛП может представлять для определенной группы пациентов. На основании оценки риска лицо, ответственное за изготовление, должно гарантировать, что ЛП на протяжении всего срока годности будет иметь надлежащее качество и соответствовать своему назначению. Условия хранения и срок годности заранее изготовленных препаратов (stock preparations) должны быть обоснованы, например на основе аналитических данных или профессионального суждения, с указанием ссылок на источники литературы.

Таким образом, согласно Ph. Eur., изготовление ЭЛП должно осуществляться в рамках соответствующей системы обеспечения качества, с учетом установленного уровня риска. При изготовлении нестерильных ЭЛП должны быть приняты меры по обеспечению их микробиологической чистоты. Стерильные ЭЛП должны быть произведены с использованием материалов и методов, разработанных для обеспечения стерильности и предотвращения попадания загрязняющих веществ и роста микроорганизмов. Для контроля качества ЭЛП рекомендовано использовать тесты по идентификации, определению внешнего вида, чистоты, количественного содержания действующих веществ. В тех случаях, когда нецелесообразно проводить испытания ЭЛП, должны быть применены другие методы, обеспечивающие надлежащее качество ЛП в соответствии с проведенной оценкой риска и локальными руководящими указаниями или требованиями законодательства. Заранее изготовленные препараты (stock preparations) обычно подвергаются испытаниям по большему количеству показателей по сравнению с ЭЛП.

Также в Ph. Eur. описаны подходы к обеспечению и контролю качества гомеопатических и радиофармацевтических ЭЛП. Требования, положения, рекомендации в отношении гомеопатических ЛП, указанные в общих монографиях Ph. Eur., относятся как к гомеопатическим ЭЛП, так и к гомеопатическим ГЛП. В монографии на экстемпоральные радиофармацевтические ЛП (ЭРФП) перечислены документы, регламентирующие изготовление ЭРФП, и указаны необходимые элементы системы качества¹².

Частные монографии на конкретные рецептуры (составы) ЭЛП в Ph. Eur. отсутствуют. Но Европейским комитетом по фармацевтическим препаратам и фармацевтической помощи и Европейской фармакопейной комиссией разработан сайт Европейского педиатрического формуляра (European Paediatric Formulary)¹³, на котором размещены монографии на ЭЛП, изготавливаемые в виде жидких лекарственных форм для приема внутрь для детей. Данный формуляр является общедоступным европейским сборником рецептур ЭЛП, которые в настоящее время описаны в национальных формулярах и которые уже хорошо зарекомендовали себя в странах ЕС. Цель формуляра состоит в том, чтобы предоставить фармацевтам и клиницистам доступ к рецептурам надлежащего качества для применения при изготовлении ЭЛП в случае отсутствия на фармацевтическом рынке зарегистрированных ГЛП необходимой дозировки и лекарственной формы. Формуляр задуман как удобный в использовании, научно обоснованный онлайн-инструмент, обеспечивающий доступ к перечню ЭЛП в лекарственных формах для приема внутрь, подходящих для детей.

В Британской фармакопее (BP) нелицензированные лекарственные средства (unlicensed medicines) определены как «лекарственные средства (ЛС), приготовленные по просьбе уполномоченного медицинского работника для удовлетворения лекарственных потребностей пациента, не удовлетворяемых существующими зарегистрированными ЛС». Согласно BP каждое нелицензированное ЛС должно соответствовать требованиям общей монографии на ЛП (Pharmaceutical Preparations), общей монографии на нелицензированные ЛС (Unlicensed Medicines) и частной монографии на нелицензированный ЛП в конкретной лекарственной форме, если такая монография имеется в BP. Серийное получение нелицензированных ЛС в Великобритании должно осуществляться организациями, имеющими специальную лицензию «Specials». Изготовление и отпуск нелицензированных ЛС, относящихся к категории ЭЛП, может осуществляться в зарегистрированной аптеке, больнице, доме престарелых или медицинском центре фармацевтом или под наблюдением фармацевта на основании рецепта, выданного уполномоченным специалистом в области здравоохранения; при этом изготовление ЭЛП не подразумевает наличия лицензии «Specials».

Определенные элементы информации, указываемые в маркировке нелицензированных ЛС, считаются критически важными для их безопасного использования, например должны располагаться вместе и находиться в одном поле зрения такие элементы маркировки ЛП, как наименование, концентрация, способ применения, дозировка и предупредительные обозначения.

Особое внимание в BP обращается на обеспечение и контроль стерильности нелицензированных ЛС: все серии нелицензированных ЛС «Specials», получаемых в асептических условиях, должны проходить испытание на стерильность. Если срок годности ЛП менее срока получения результатов испытания по показателю «Стерильность», то испытание будет иметь ретроспективный характер и станет непрерывной гарантией процесса выпуска последующих серий данной продукции. Испытание не должно задерживать выпуск ЛП с коротким сроком годности (менее 90 сут.). Если в асептических условиях был изготовлен индивидуальный ЭЛП для конкретного пациента, т.е. размер серии фактически равен единице, то подразумеваемая серия для этой цели определяется как «все ЛП, приготовленные в течение одного сеанса», понимая под «сеансом» «непрерывный период работы с одними и теми же операторами, окружающей средой, оборудованием и материалами».

В BP включены частные монографии на нелицензированные ЛП обеих категорий. Более 70 монографий устанавливают фармакопейные требования к конкретным составам ЭЛП в различных лекарственных формах. Структура монографий на ЭЛП, позиционируемых как Extemporaneous preparations, может включать следующие разделы: определение ЛП; сведения о том, что «применяются следующие формулы и указания»; состав (пропись, формула); особенности технологии; требование о соответствии лекарственной формы ЭЛП общей монографии BP на лекарственную форму; критерии приемлемости содержания действующих веществ ЛП; методики определения идентификации и количественного содержания действующих веществ ЛП и, если применимо, других показателей качества; особенности хранения и маркировки, если применимо.

В BP указано, что если ЭЛП изготавливают в относительно небольших количествах для отпуска и использования пациентом в течение короткого времени, то в этом случае при изготовлении ЭЛП не допускается никаких отклонений от приведенного в монографии состава (формулы) и инструкций. Если же по указанной прописи ЭЛП изготавливается в больших количествах с целью хранения до отпуска в течение определенного времени, то отклонение от указанных требований (инструкций) допускается только при условии, что конечный продукт будет соответствовать монографии по составу, по всем требованиям, по сохранению основных характеристик ЛП, изготовленного строго в соответствии с формулой и указаниями фармакопеи. В этом случае, в дополнение к соблюдению всех указаний частной монографии, необходимо убедиться в том, что ЛП сохраняет стабильность (физическую, химическую, микробиологическую, фармакологическую) в течение предполагаемого срока годности. Для поддержания микробиологической чистоты в состав ЛП может быть включен подходящий антимикробный консервант, наименование и концентрация которого должны быть указаны на этикетке¹⁴.

Должны быть определены и указаны на этикетке ЭЛП соответствующие условия хранения и дата (срок годности), после которой ЭЛП не должен использоваться. Если в монографии на ЭЛП срок годности указан как «Freshly prepared», то ЛП должен быть свежеприготовленным и выдан пациенту для использования не позднее 24 ч после изготовления. Если срок годности ЭЛП указан как «Recently prepared», то ухудшение качества ЛП возможно при хранении ЛП при температуре от 15 до 25 °С в течение более 4 недель¹⁵.

Анализ подходов к качеству экстемпоральных лекарственных препаратов в странах Евразийского экономического союза

В Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) на основании международных документов качество ЛС определено как «совокупность свойств и характеристик фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, обеспечивающая их соответствие целевому назначению согласно требованиям актов органов Союза»¹⁶.

На территории ЕАЭС особый интерес представляет комплексная система регулирования изготовления, контроля качества и отпуска ЛП в Республике Беларусь (РБ). Аптечное изготовление ЛП в РБ регламентируется законом¹⁷, в соответствии с которым:

• аптечное изготовление ЛП осуществляется в аптеках с использованием фармацевтических субстанций, включенных в Государственный реестр ЛС РБ, а также вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья;
• ЛП изготавливаются в аптеках по рецептам врачей либо требованиям (заявкам) организаций здравоохранения или их структурных подразделений;
• аптечное изготовление ЛП осуществляется в соответствии с требованиями Надлежащей аптечной практики¹⁸, а также Государственной фармакопеи Республики Беларусь (ГФ РБ)¹⁹на основании лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Требования Надлежащей аптечной практики представляют собой совокупность правил по аптечному изготовлению, контролю качества, контролю за сроками годности, упаковке и маркировке, условиям хранения, фармацевтическому консультированию и реализации, отпуску ЛП, включая требования к помещениям, оборудованию и классификации аптек в зависимости от их категории.

Деятельность, связанную с изготовлением ЛС по рецептам врачей и требованиям, с фасовкой, контролем качества изготовленных ЛС в РБ, могут осуществлять производственные (больничные) аптеки, имеющие необходимый комплекс производственных помещений, включая помещения (зоны) проведения контроля качества ЛС. В производственной (больничной) аптеке должна быть разработана и внедрена система обеспечения качества, направленная на реализацию комплекса мероприятий согласно утвержденному пакету документов, регламентирующему, в том числе, изготовление и контроль качества ЭЛП.

Производственные (больничные) аптеки для обеспечения качественного и своевременного обслуживания населения и организаций здравоохранения РБ организуют также внутриаптечную заготовку и фасовку ЛП часто встречающихся прописей. Перечень ЛП внутриаптечной заготовки и фасовки должен быть согласован с территориальной лабораторией, включенной в перечень испытательных лабораторий, осуществляющих контроль качества ЛС, изготовленных в аптеках, аккредитованных в Национальной системе аккредитации РБ для испытаний ЛС²⁰.

Качество фармацевтических субстанций, лекарственного растительного сырья, вспомогательных веществ, используемых для аптечного изготовления ЛС, должно соответствовать требованиям соответствующей фармакопейной статьи ГФ РБ и (или) нормативного документа по качеству. ЛП, изготовленные по рецептам врачей и не востребованные в течение 5 рабочих дней, изымаются из реализации и уничтожаются в соответствии с законодательством РБ об обращении с отходами. Правилами Надлежащей аптечной практики РБ установлены также требования к маркировке (оформлению), внутриаптечному контролю, упаковке и хранению ЛП, изготовленных в аптеках (больничных аптеках).

Более подробно подходы к обеспечению контроля качества ЛС, изготовленных в аптеках РБ, указаны в «Инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках». Для проведения контроля качества используются методы и реактивы, указанные в ГФ РБ. Контроль качества проводится ежедневно провизорами-специалистами аптек в соответствии с их должностными обязанностями, а также испытательными лабораториями²³. В аптеках применяются следующие виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, физический, химический, микробиологический. Испытательными лабораториями ежеквартально проводится химический и микробиологический контроль. При этом испытательные лаборатории осуществляют отбор из аптек образцов ЛС с составлением соответствующего акта. Результаты контроля, проведенного испытательными лабораториями, оформляются протоколом испытаний, который в трехдневный срок после окончания испытаний направляется юридическому лицу или индивидуальному предпринимателю, а в случае признания ЛС некачественным — в государственное учреждение «Государственный фармацевтический надзор в сфере обращения лекарственных средств “Госфармнадзор”».

Химический контроль качества ЛС аптечного изготовления заключается в оценке их качества по показателям «Подлинность» и (или) «Примеси» (качественный анализ) и «Количественное содержание» (количественный анализ) с использованием методов, указанных в ГФ РБ. Химический контроль осуществляется провизором-специалистом, а также специалистами испытательных лабораторий. При отсутствии подходящих методов качественного или количественного анализа ЛС применяется метод «изготовление под наблюдением», при котором фармацевтический работник осуществляет изготовление ЛС в присутствии и под наблюдением провизора-специалиста, а затем данное ЛС подвергается иным предусмотренным видам контроля качества²³.

Требования к ЭЛП в ГФ РБ указаны в фармакопейной статье № 6 «Экстемпоральные лекарственные средства (ЭЛС)», согласно которой: «нормы и требования главы № 6 применимы к экстемпоральным лекарственным средствам, т.е. приготовленным в условиях аптек по рецептам врачей либо требованиям учреждений здравоохранения, а также в порядке внутриаптечной заготовки»²¹. В разделе «Приготовление экстемпоральных лекарственных средств» ГФ РФ приведена подробная технология изготовления ЭЛС в виде жидких, твердых и мягких лекарственных форм, а также режимы стерилизации для стерильных ЭЛС. Химический контроль качества ЭЛС, который в оценке качества ЭЛС играет основную роль, в соответствии с требованиями ГФ РБ проводят методами экспресс-анализа. Раздел «Экспресс-анализ экстемпоральных лекарственных средств» содержит методики качественного, количественного экспресс-анализа и, если применимо, определение рН для 79 часто встречающихся прописей ЭЛС.

Методы экспресс-анализа ЭЛС, рекомендуемые для выполнения в условиях аптек, отличаются быстротой проведения, простотой используемых методик, требуют минимального количества испытуемого образца и реактивов. В ГФ РБ приведены методики экспресс-анализа в основном однокомпонентных, реже — двух- и многокомпонентных ЭЛС. Структура методик экспресс-анализа состоит из разделов: состав, описание (свойства), подлинность (идентификация), количественное определение. Для подтверждения подлинности (идентификации) используют в основном качественные реакции, для количественного определения — титриметрические методы анализа и рефрактометрический метод. ЭЛС должны выдерживать требования, указанные в соответствующих таблицах норм допустимых отклонений в разделе «Оценка качества экстемпоральных лекарственных средств». В настоящее время подготовлена новая редакция рассматриваемой фармакопейной статьи с ее новым наименованием «№ 6. Экстемпоральные лекарственные препараты», соответствующие изменения внесены в терминологию.

Требования ГФ РБ наряду с правилами Надлежащей аптечной практики позволяют обеспечить надлежащий уровень стандартизации ЭЛП в РБ. На основании этого опыта представляются целесообразными разработка отечественной надлежащей практики аптечного изготовления лекарственных препаратов, а также включение в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ) методов экспресс-анализа ЭЛП.

Анализ требований к качеству экстемпоральных лекарственных препаратов в России

В Российской Федерации при отсутствии единого федерального перечня/реестра прописей и при различной оснащенности аптечных организаций оборудованием одним из перспективных направлений развития отечественной фармакопеи по вопросам стандартизации качества изготавливаемых ЛП является разработка фармакопейных статей на конкретные прописи ЭЛП, в первую очередь на наиболее часто встречающиеся прописи. При этом структуру фармакопейных статей на прописи ЭЛП представляется целесообразным приблизить к структуре монографий на ЭЛП зарубежных фармакопей для гармонизации с международными требованиями. Для составления перечня показателей качества и выбора методов контроля качества перспективным представляется подход Ph. Eur., частные монографии которой включают два набора методов идентификации. Первый используется по умолчанию во всех случаях, в том числе производителями ЛС, второй предназначен только для применения в условиях аптек для контроля ЭЛП.

Согласно Федеральному закону Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ФЗ-61) качеством ЛС является соответствие ЛС требованиям фармакопейной статьи либо, в случае ее отсутствия, нормативной документации или нормативного документа. ФЗ-61 устанавливает приоритет государственного регулирования безопасности, качества и эффективности ЛС при их обращении. Согласно ФЗ-61 к ЛС в России относят фармацевтические субстанции и ЛП²². Уполномоченными федеральными органами исполнительной власти утверждены правила изготовления и отпуска ЛП для медицинского²³ и ветеринарного применения²⁴.

Обеспечение качества ЭЛП в соответствии с Приказом Минздрава России от 22.05.2023 № 249н (Приказ 249н)²⁵ определяется как комплекс мероприятий по внедрению в аптечной организации системы менеджмента качества (управления качеством), согласованной с Правилами надлежащей аптечной практики²⁶. Однако в России Правила надлежащей аптечной практики регламентируют только осуществление розничной торговли аптечными организациями, но, в отличие от аналогичных правил РБ, не касаются деятельности аптек по изготовлению ЛП.

Для организации системы качества изготовления ЛП аптечной организации ее руководителем должны быть утверждены документы по основной деятельности (приказы, распоряжения), по выполнению производственных операций (стандартные операционные процедуры, СОП), по контролю качества ЛП (документы в области контроля качества). Такие документы должны содержать требования и методы определения качества изготовленного ЛП, учитывая, что качество определяется его соответствием требованиям общей фармакопейной статьи (ОФС) и фармакопейной статьи (ФС) либо в случае их отсутствия — требованиям документа в области контроля качества.

Приказом 249н установлены требования к изготовлению ЛП из фармацевтических субстанций и из ГЛП, гомеопатических ЛП, а также определен порядок изготовления радиофармацевтических ЛП и введены требования к контролю качества, срокам годности, правилам отпуска и маркировке ЭЛП. Дополнительные нормативы, используемые в процессе аптечного изготовления ЛП (коэффициенты увеличения объема ЛС, значения плотности жидкостей, размеры аптечных ступок, стабилизаторы для эмульсий и суспензий, режимы стерилизации и сроки годности ЛП, включая гомеопатические и др.) и в ходе внутриаптечного контроля качества ЛП (допустимые отклонения при физическом и химическом контроле), в настоящее время утверждены и внесены в ГФ РФ ХV изд.²⁷ Фармакопейные требования к качеству ЛС, находящихся в обращении на отечественном фармацевтическом рынке, являются обязательными для всех субъектов обращения ЛС, включая аптечные организации, осуществляющие изготовление ЭЛП [8].

В ГФ РФ ХV изд. впервые включен раздел «1.8. Лекарственные препараты аптечного изготовления», объединяющий введенные в действие с 01.09.2023 восемь ОФС, устанавливающих требования к различным группам ЭЛП²⁸: нестерильным в виде жидких, твердых и мягких лекарственных форм, стерильным, для детей, гомеопатическим, радиофармацевтическим, а также к ЭЛП в виде настоев и отваров. Приведен понятийный аппарат, указаны общие подходы к технологии изготовления ЭЛП и испытаниям (контролю качества) в аптечных организациях, упаковке, маркировке, хранению, отпуску, сроку годности и оценке качества различных групп ЭЛП.

Одним из основных вопросов обеспечения качества ЭЛП является надлежащее качество применяемых исходных веществ. При изготовлении ЛП аптечными организациями должны использоваться фармацевтические субстанции и (или) ГЛП, включенные в Государственный реестр ЛС для медицинского применения или Единый реестр зарегистрированных ЛС ЕАЭС. Качество используемых для изготовления ЭЛП фармацевтических субстанций и ГЛП должно соответствовать общим требованиям ГФ РФ ХV изд.²⁹ и требованиям ФС на конкретную фармацевтическую субстанцию или ГЛП (при наличии). Общие требования к вспомогательным веществам, используемым при производстве и изготовлении ЛП, указаны в ОФС «Вспомогательные вещества»³⁰. На основании принятых дополнений к ФЗ-61³¹ разработаны ФС на ряд вспомогательных веществ, применяемых в том числе для изготовления ЭЛП. Данные ФС в ГФ РФ XV издания выделены в отдельный раздел. Продолжается систематизация и анализ номенклатуры фармацевтических субстанций, ГЛП и вспомогательных веществ, рекомендуемых для изготовления ЭЛП.

Важной задачей аптечного изготовления качественных, безопасных и эффективных ЭЛП на современном уровне является также анализ и актуализация их рецептуры. Из приложений утратившего силу Приказа 751н в ГФ РФ ХV изд. перенесено после их актуализации более 140 часто встречающихся прописей на стерильные, нестерильные и предназначенные для детей ЭЛП с указанием режима их стерилизации, продолжительности и особенностей хранения. Из ранее действовавшего перечня прописей часто встречающихся ЛП были исключены те, состав которых являлся аналогичным зарегистрированным ГЛП, наименования фармацевтических субстанций в прописях были изменены на международные непатентованные наименования. Дальнейшее развитие аптечного изготовления в России предполагает актуализацию фармакопейных требований не только к «возрожденным», т.е. ранее использовавшимся составам ЭЛП, но и разработку ФС на рецептурные прописи ЭЛП, содержащие современные фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, способные удовлетворить потребности отечественной системы здравоохранения в тех ЛП, которые не выпускаются фармацевтической промышленностью.

При разработке ГЛП в ходе доклинических и клинических исследований ЛП подтверждают качество, безопасность и эффективность ГЛП с целью его государственной регистрации. При этом пропись рецепта или требования медицинской организации на ЭЛП может быть составлена в лучшем случае на основании прописей, включенных в утвержденные ранее или действующие нормативные, фармакопейные, методические документы или справочники, с надеждой, что безопасность и эффективность таких востребованных прописей ЭЛП подтверждены временем. Отсутствие выписанного в рецепте/требовании состава ЭЛП в справочной литературе потребует от сотрудника аптечной организации проведения тщательного анализа указанных в рецепте/требовании наименований и доз фармацевтических субстанций, ГЛП, вспомогательных веществ, в отношении безопасности и эффективности (фармакологической, физико-химической и других совместимостей) прописи, выбора технологии изготовления, метода контроля качества, установления сроков годности, условий хранения и др. мероприятий и процедур, чтобы обеспечить надлежащее качество изготавливаемого ЛП. Во многих случаях предполагается взаимодействие сотрудников медицинской и аптечной организаций по разработке и утверждению прописей ЭЛП.

Общие подходы к организации технологических процессов изготовления разных видов ЭЛП в различных лекарственных формах указаны в Приказе 249н и соответствующих ОФС ГФ РФ ХV изд. Следует обратить внимание, что в аптечных организациях России по-прежнему не допускается изготовление зарегистрированных ЛП.

Использование для изготовления ЭЛП не только фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, но и ГЛП может иметь место в прописях ЭЛП, предназначенных для детей, при изготовлении комплексных дерматологических ЭЛП и других ЛП, если необходимая фармацевтическая субстанция отсутствует на фармацевтическом рынке или недоступна ее необходимая (по массе) фасовка. Основные требования к изготовлению порошков из ГЛП, представляющих собой таблетки или капсулы с обычным высвобождением, указаны в Приказе 249н. Информация о возможном использовании ГЛП для изготовления ЭЛП в виде других лекарственных форм приведена в разделе «модификация лекарственных форм» ОФС «Выбор лекарственных форм для детей»³².

Технологические процессы изготовления ЭЛС в аптечной организации, имеющей лицензию на фармацевтическую деятельность по изготовлению ЛП, связаны с процессами подготовки воды очищенной, воды для инъекций, подготовки и стерилизации вспомогательных материалов, упаковки и укупорочных средств, обработки и мойки посуды, с выполнением санитарно-гигиенического режима и т.д., но нормативные документы, рекомендации или методические указания, устанавливающие требования/рекомендации к составу помещений, оснащению, оборудованию, санитарному режиму и другим производственным операциям в аптечных организациях в большинстве своем утратили силу. Включение в действующие Правила надлежащей аптечной практики требований к необходимым при изготовлении ЛП в аптечных организациях технологическим процессам и процедурам позволило бы обеспечить правильное функционирование системы качества изготовления ЭЛП, соответствующих своему назначению, и исключить риски, связанные с неудовлетворительными безопасностью, качеством, эффективностью ЭЛП. Такие изменения способствовали бы гармонизации с аналогичными правилами надлежащей практики аптечного изготовления, принятыми в других странах.

В аптечной организации на всех этапах жизненного цикла ЭЛП должны осуществляться различные виды внутриаптечного контроля качества, включая: приемочный, письменный, опросный, органолептический, физический, химический, контроль при отпуске.

В ГФ РФ регламентированы перечни показателей качества и (или) методов контроля качества конкретной лекарственной формы ЛП, лекарственного растительного сырья, вспомогательного вещества, приведены описания методов анализа ЛС (биологических, биохимических, микробиологических, физико-химических, физических, химических и др.), указаны требования к используемым в целях проведения данного анализа реактивам, титрованным растворам, индикаторам, в частных ФС представлен обязательный перечень показателей качества конкретного ЛС, лекарственного растительного сырья, вспомогательного вещества с указанием валидированных методик контроля качества и допустимых критериев приемлемости.

Анализ применимости существующих фармакопейных требований для определения качества ЭЛП показал, что в некоторых случаях для анализа ЭЛП представляется возможным использование требований ГФ РФ к лекарственным формам и технологическим испытаниям лекарственных форм ЛП, к методам анализа ЛС, к титрованным растворам, реактивам и индикаторам, но чаще всего при этом требуется внесение в действующие ОФС корректирующих указаний, касающихся ЭЛП. Фармакопейные требования, определяющие качество изготовленного в аптеке ЛП конкретного состава, т.е. ФС на ЭЛП, в настоящее время в России отсутствуют, а использование для контроля качества ЭЛП фармакопейных аналитических методик, указанных в ФС на ГЛП аналогичного состава, не представляется целесообразным, поэтому особенно актуальной является разработка ФС на конкретные составы ЭЛП.

Среди регламентированных видов внутриаптечного контроля качества ЭЛП наиболее точные результаты позволяет получить химический контроль, который заключается в оценке качества ЛП по показателям «Подлинность/Идентификация» (качественный анализ) и «Ко-личественное определение» (количественный анализ). Химический контроль качества воды очищенной и воды для инъекций заключается в оценке содержания примесей (качественный анализ). Для оценки качества ЭЛП по показате-лям «Подлинность» и «Количественное определение» рекомендуется использовать фармакопейные методы/методики, но в настоящее время аптечные организации в России, как правило, традиционно используют методы экспресс-анализа, рекомендованные ранее действующими документами Минздрава России, применяя аналитические методики, указанные в изданных ранее учебных пособиях, руководствах и методических рекомендациях по контролю качества ЭЛП.

Для гармонизации методов экспресс-анализа, используемых в России при внутриаптечном контроле качества ЭЛП, с фармакопейными методами подготовлен проект ОФС «Экспресс-анализ лекарственных препаратов аптечного изготовления, воды очищенной и воды для инъекций в аптечных организациях»³³. К фармакопейным методам определения подлинности фармацевтических субстанций относятся, как правило, высокотехнологичные инструментальные методы инфракрасной спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и т.п., а также качественные реакции. Определение подлинности действующих веществ (фармацевтических субстанций) ЭЛП качественными реакциями является более доступным в условиях аптечных организаций. Для возможности проведения химического качественного анализа в проекты ФС на фармацевтические субстанции, применяемые для изготовления ЭЛП, (введенные впервые и актуализированные) включен дополнительный подраздел «вторая идентификация» с доступными для аптечных организаций методиками. Для качественного экспресс-анализа ЭЛП предложено использовать адаптированные фармакопейные методики, указанные в ОФС «Общие реакции на подлинность»³⁴. Для количественного экспресс-анализа ЭЛП предложено использовать фармакопейные титриметрические и некоторые физико-химические (рефрактометрический, спектрофотометрический) методы количественного определения, адаптированные к условиям экспресс-анализа в аптечных организациях. В проект ОФС также включены методики внутриаптечного контроля качества воды очищенной и воды для инъекций по определению примесей, перечисленных в Приказе № 249н и контролируемых ежедневно в производственных аптеках.

Наличие фармакопейных требований к методам экспресс-анализа ЭЛП необходимо для использования при разработке аптечной организацией методик и документов в области контроля качества.

Качество ЭЛП обеспечивается надлежащими условиями хранения в течение установленного срока годности. Общие рекомендации по установлению сроков годности ГЛП на основании исследований стабильности³⁵ могут быть применимыми и для ЭЛП, но поскольку ЭЛП предназначены для немедленного использования пациентом или кратковременного хранения до отпуска, то критерии установления срока годности ЭЛП³⁶ отличаются от критериев для ГЛП. Стабильность ЭЛП необходимо оценивать на основании данных, полученных в реальном времени в условиях долгосрочных исследований, которые должны охватывать весь предполагаемый период срока годности ЭЛП. Установленный срок годности и условий хранения ЭЛП указывают в маркировке.

При определении предполагаемого срока годности ЭЛП рекомендуется учитывать данные соответствующих нормативных правовых актов или иных документов о действующих сроках годности ЭЛП, а также руководствоваться сведениями, указанными в Приказе 249н. Не рекомендуется устанавливать срок годности ЭЛП более 90 сут.

Требования по выбору системы упаковки/укупорки и условиям хранения ЭЛП в России определены Приказом 249н и ГФ РФ ХV изд.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В Российской Федерации в настоящее время происходит процесс пересмотра действующих и разработки новых документов, устанавливающих требования к аптечному изготовлению и качеству экстемпоральных лекарственных препаратов. При этом одним из ключевых инструментов стандартизации качества экстемпоральных лекарственных препаратов является Государственная фармакопея Российской Федерации XV изд., в которой уже содержится ряд общих фармакопейных статей, разработанных с учетом международного опыта и определяющих правила изготовления экстемпоральных лекарственных препаратов в условиях аптек.

Проведенный анализ отечественных и международных подходов к стандартизации качества экстемпоральных лекарственных препаратов показал, что перспективными направлениями, необходимыми для успешного возрождения отрасли аптечного изготовления ЛП, являются:

• определение методов и методик экспресс-анализа экстемпоральных лекарственных препаратов;
• включение в фармакопейные статьи на фармацевтические субстанции для изготовления экстемпоральных лекарственных препаратов дополнительного подраздела «Вторая идентификация»,содержащего доступные для аптечных организаций методики подтверждения подлинности;
• разработка фармакопейных статей на часто встречающиеся прописи экстемпоральных лекарственных препаратов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Л.И. Шишова — сбор, обобщение и анализ данных литературы, написание текста рукописи; А.В. Яруткин — формулировка выводов, редактирование и переработка текста рукописи; В.Л. Багирова — формулировка выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Lidiya I. Shishova collected, collated, and analysed data and drafted the manuscript. Aleksei V. Yarutkin formulated the conclusions, edited and revised the manuscript. Valeria L. Bagirova formulated the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication.