Высоковариабельные лекарственные препараты - особенности исследования биоэквивалентности

В настоящее время относительно значений внутрииндивидуальной вариабельности (CV_intra более 30%) выделяют особую группу лекарственных препаратов - высоковариабельные лекарственные препараты. Высоковариабельные лекарственные препараты вызывают определенные затруднения при подтверждении терапевтической эквивалентности путем проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности и требуют включения относительно большого числа субъектов исследования для подтверждения биоэквивалентности в стандартных границах 80-125%. Вариабельность может быть обусловлена многими факторами, которые включают физиологические и патофизиологические различия в процессах абсорбции и метаболизма; факторы, ассоциированные со свойствами действующего, и факторы, ассоциированные с готовой лекарственной формой. В целом факторы, влияющие на вариабельность в исследованиях биоэквивалентности, можно разделить на контролируемые и неконтролируемые. Влияние контролируемых факторов можно исключить надлежащим проведением исследования биоэквивалентности или надлежащей разработкой готового лекарственного препарата. Исключить влияние неконтролируемых факторов не представляется возможным, именно они и являются причиной отнесения лекарственных препаратов к высоковариабельным. В статье представлено определение высоковариабельного препарата, отражены причины высокой вариабельности, описаны существующие в настоящее время регуляторные рекомендации и подходы к изучению биоэквивалентности высоковариабельных лекарственных препаратов, сформулированы рекомендации в отношении дизайна исследований таких препаратов.

исследования биоэквивалентности, биоэквивалентность, высоковариабельные препараты, bioequivalence studies, bioequivalence, highly variable medicines

1. Shah VP, Yacobi A, Barr WH, Benet LZ, Breimer D, et al. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug formulations. Pharm Res. 1996; (13): 1590-4

2. Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a Reference-Scaled Average Bioequivalence Approach for Highly Variable Generic Drug Products by the US Food and Drug Administration. The AAPS J. 2012; 14(4): 915-24.

3. Davit BM, Conner DP, Fabian-Fritsch B, Haidar SH, Jiang X, et al. Highly variable drugs: observations from bioequivalence data submitted to the FDA for new generic drug applications. The AAPS J. 2008; (10): 148-56.

4. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. The bioequivalence of highly variable drugs and drug products. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005; (43): 485-498.

5. Zhou D. and Qiu Y. Understanding Biopharmaceutics Properties for Pharmaceutical Product Development and Manufacturing I - Oral Absorption and the Biopharmaceutics Classification System. J Validation Tech. 2009; 15(4): 62-72.

6. О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». Федеральный закон от 22.12.2014 № 429-ФЗ.

7. О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"». Федеральный закон от 13.07.2015 № 241-ФЗ.

8. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания, утв. Минздравсоцразвития РФ. Фармакокинетика и фармакодинамика 2005; 1(2): 14.

9. Жердев ВП, Колыванов ГБ, Литвин АА, Сариев АК. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение. Экспериментальная и клиническая фармакология 2003; 66(2): 60-64.

10. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf.

11. Draft Guidance on Progesterone. United States Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCom-plianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM209294.pdf.

12. Tothfalusi L, Endrenyi L, Arieta AG. Evaluation of bioequivalence for highly variable drugs with scaled average bioequivalence. Clin Pharmacokinet. 2009; (48): 725-43.

13. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза (версия 2 от 20.02.2015 г.). Available from: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/dep-texreg/konsultComitet/Documents.

14. Hyslop T, Hsuan F, and Holder DJ. A small sample confidence interval approach to assess individual bioequivalence. Stat. Med. 2000; (19): 2885-97.

15. Tothfalusi L, Endrenyi L, Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Evaluation of the Bioequivalence of Highly-Variable Drugs and Drug Products. Pharmaceutical Research 2001; (18): 728-33.