Эндокринные нарушения при применении лекарственных средств: подходы к доклинической оценке безопасности

Эндокринная система координирует работу практически всех органов и систем организма позвоночных, в том числе  такие  важные  биологические  функции,  как метаболизм, развитие, размножение и поведение. На сегодняшний день накоплено значительное количество информации об эндокринных нарушениях при использовании химических соединений (эндокринных дизрапторов) в различных отраслях деятельности человека. Цель работы — оценка возможности проведения на стадии доклинических исследований анализа рисков функционального нарушения эндокринной системы при применении новых лекарственных средств. С эндокринными дизрапторами связан широкий спектр нежелательных явлений, включая проблемы развития, возникающие из-за нарушения функционирования эндокринной системы. Особенностями эндокринных нарушений, вызванных дизрапторами, являются длительный латентный период между воздействием и проявлением дисфункции, отсутствие линейной зависимости  «доза–эффект»,  зависимость  степени  нарушений  от  момента  начала  и длительности воздействия. К основным механизмам влияния химических веществ на эндокринную систему относят их взаимодействие с рецепторами клеток, чувствительных к влиянию определенных гормонов, влияние на экспрессию  генов  и   внутриклеточную   передачу   сигналов,   транспорт   гормонов и др. В обзоре обсуждена возможность использования показателей уровней гормонов как индикаторов эндокринной токсичности и приведены  литературные и собственные данные о нормах содержания основных гормонов в крови животных.  Включение  анализа  уровней  основных  гормонов  крови  животных   в программу регистрационных доклинических исследований позволит оценить риски потенциальных угроз ятрогенного происхождения.

1. La Merrill MA, Vandenberg LN, Smith MT, Goodson W, Browne P, Patisaul HB, et al. Consensus on the key characteristics of endocrine-disrupting chemicals as a basis for hazard identification. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(1):45–57. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

2. Lathers CM. Endocrine disruptors: a new scientific role for clinical pharmacologists? Impact on human health, wildlife, and the environment. J Clin Pharm. 2002;42(1):7–23. https://doi.org/10.1177/0091270002042001001

3. Carson RL. Silent spring. Boston: Houghton Mifflin Co.; 1962.

4. Соловьева ТА. «Безмолвная весна» Рэйчел Карсон и революция в общественном экологическом сознании XX века. В кн.: Человек, экология, культура: Современные практики и проблемы. Сборник научных трудов по материалам Международной молодежной научной конференции. Саратов; 2014. С. 206–11.

5. Cohn BA, La Merrill M, Krigbaum NY, Yeh G, Park JS, Zimmermann L, Cirillo PM. DDT exposure in utero and breast cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8): 2865–72. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1841

6. Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN. Adverse effects of the model environmental estrogen diethylstilbestrol are transmitted to subsequent generations. Endocrinology. 2006;147(6 Suppl):11–7. https://doi.org/10.1210/en.2005-1164

7. McLachlan JA, Newbold RR, Shah HC, Hogan MD, Dixon RL. Reduced fertility in female mice exposed transplacentally to diethylstilbestrol (DES). Fertil Steril. 1982;38(3):364–71. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)46520-9

8. Newbold RR, McLachlan JA. Vaginal adenosis and adenocarcinoma in mice exposed prenatally or neonatally to diethylstilbestrol. Cancer Res. 1982;42(5):2003–11. PMID: 7066910

9. Galbiati V, Buoso E, d’Emmanuele R, di Villa Bianca R, Di Paola R, Morroni F, et al. Immune and nervous systems interaction in endocrine disruptors toxicity: the case of atrazine. Front Toxicol. 2021;3:4. https://doi.org/10.3389/ftox.2021.649024

10. Яглова НВ, Яглов ВВ. Эндокринные дизрапторы — новое направление исследований в эндокринологии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012;67(3):56–61.

11. Patisaul HB, Adewale HB. Long-term effects of environmental endocrine disruptors on reproductive physiology and behavior. Front Behav Neurosci. 2009;3:10. https://doi.org/10.3389/neuro.08.010.2009

12. Евтеева АА, Шеремета МС, Пигарова ЕА. Эндокринные дисрапторы в патогенезе таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, патология репродуктивной системы. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):327–35. https://doi.org/10.14341/omet12757

13. Lauretta R, Sansone A, Sansone M, Romanelli F, Appetecchia M. Endocrine disrupting chemicals: effects on endocrine glands. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:178. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00178

14. Andersen ME, Conolly RB, Faustman EM, Kavlock RJ, Portier CJ, Sheehan DM, et al. Quantitative mechanistically based dose-response modeling with endocrine-active compounds. Environ Health Perspect. 1999;107(Suppl 4):631–8. https://doi.org/10.1289/ehp.99107s4631

15. Sheehan DM. No-threshold dose–response curves for nongenotoxic chemicals: findings and applications for risk assessment. Environ Res. 2006;100(1):93–9. https://doi.org/10.1016/j.envres.2005.09.002

16. Vandenberg LN, Wadia PR, Schaeberle CM, Rubin BS, Sonnenschein C, Soto AM. The mammary gland response to estradiol: monotonic at the cellular level, non-monotonic at the tissue-level of organization? J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;101(4–5):263–74. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2006.06.028

17. Toppari J, Larsen JC, Christiansen P, Giwercman A, Grandjean P, Guillette LJ Jr, et al. Male reproductive health and environmental xenoestrogens. Environ Health Perspect. 1996;104(Suppl 4):741–803. https://doi.org/10.1289/ehp.96104s4741

18. Robboy SJ, Szyfelbein WM, Goellner JR, Kaufman RH, Taft PD, Richard RM, et al. Dysplasia and cytologic findings in 4,589 young women enrolled in diethylstilbestrol-adenosis (DESAD) project. Am J Obstet Gynecol. 1981;140(5):579–86. https://doi.org/10.1016/0002-9378(81)90236-2

19. Sabir S, Akhtar MF, Saleem A. Endocrine disruption as an adverse effect of non-endocrine targeting pharmaceuticals. Environ Sci Pollut Res Int. 2019;26(2):1277– 86. https://doi.org/10.1007/s11356-018-3774-4

20. Сандаков ДБ, Семененя ИН, Гурин АВ. Изменение содержания некоторых гормонов в крови у крыс при центральном действии ингибиторов протеолиза и белкового синтеза. Проблемы эндокринологии. 1997;43(4):46–7. https://doi.org/10.14341/probl199743446-47

21. Joseph LJ, Desai KB, Patel MC, Mehta MN, Ganatra RD. Thyroid function and thyrotropin levels in rabbits immunized to produce antibodies against thyroid hormones. Int J Rad Appl Instrum B. 1987;14(5):511–4. https://doi.org/10.1016/0883-2897(87)90119-x

22. Yeom SC, Cho SY, Park CG, Lee WJ. Analysis of reference interval and age-related changes in serum biochemistry and hematology in the specific pathogen free miniature pig. Lab Anim Res. 2012;28(4):245–53. https://doi.org/10.5625/lar.2012.28.4.245

23. Thorson L. Thyroid diseases in rodent species. Vet Clin North Am Exot Anim Pract. 2014;17(1):51–67. https://doi.org/10.1016/j.cvex.2013.09.002

24. Диатроптов МЕ, Диатроптова МА, Кондашевская МВ. Анализ показателей инфрадианных ритмов стероидных гормонов и процентного содержания нейтрофилов периферической крови у крыс-самцов Вистар. Фундаментальные исследования. 2012;(9-2):273–7.

25. Кассим М, Синдеева ОА, Синдеев СС, Зинченко ЕМ, Уланова МВ, Гекалюк АС и др. Влияние эмоциональных и тяжелых патологических стрессов на уровень артериального давления и продукцию тестостерона у самок и самцов крыс. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. 2015;15(2):46–53.

26. Косырева АМ, Джалилова ДШ, Макарова ОВ, Сладкопевцев АС. Морфофункциональные изменения тимуса и содержание субпопуляций лимфоцитов в крови у самок крыс Вистар с разной устойчивостью к гипоксии при системном воспалительном ответе. Медицинская иммунология. 2019;21(4):643–52. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-4-643-652

27. Hilliard J, Pang CN, Penardi R, Sawyer СН. Effect of coitus on serum levels of testosterone and LH in male and female rabbits. Proc Soc Exp Biol Med. 1975;149(4): 1010–4. https://doi.org/10.3181/00379727-149-38945

28. Zaima U, Anas Sarwar Q, Sarmad R, Misbah I, Tanzeela F, Saqib U. Effects of oral administration of black seed (Nigella sativa) oil on histomorphometric dynamics of testes and testosterone profile in rabbits. Pak J Pharm Sci. 2017;30(2):531–6. PMID: 28649080

29. Котлярова АА, Щулькин АВ, Черных ИВ, Якушева ЕН. Особенности кроликов породы Шиншилла как тест-системы для изучения препаратов половых гормонов. Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.А. Никулина. Рязань; 2018. C. 63–4.

30. Myren CJ, Einer-Jensen N, Bennett P. The physiology of the testes in the Göttingen mini pig. Z Versuchstierkd. 1989;32(4):183–7. PMID: 2626885

31. Faccio LA, Da Silva AS, Tonin AA. Serum levels of LH, FSH, estradiol and progesterone in female rats experimentally infected by Trypanosoma evansi. Experimental Parasitology. 2013;135(1):110-5. https://doi.org/10.1016/j.exppara.2013.06.008

32. Mukaddam-Daher S, Jankowski M, Wang D, Menaouar A, Gutkowska J. Regulation of cardiac oxytocin system and natriuretic peptide during rat gestation and postpartum. J Endocrinol. 2002;175(1):211–6. https://doi.org/10.1677/joe.0.1750211

33. Røste LS, Taubøll E, Isojarvi JIT, Berner A, Berg KA, Pakarinen AJ, et al. Gonadal morphology and sex hormones in male and female Wistar rats after long-term lamotrigine treatment. Seizure. 2003;12(8):621– 7. https://doi.org/10.1016/s1059-1311(03)00056-6

34. Мхитаров ВА. Влияние длительного потребления алкоголя в условиях свободного выбора на уровень половых гормонов. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2010;18(1):44–8.

35. Peter B, De Rijk EPCT, Zeltner A, Emmen HH. Sexual maturation in the female Göttingen minipig. Toxicol Pathol. 2016;44(3):482–5. https://doi.org/10.1177/0192623315621413

36. Meijs-Roelofs НМ, de Greef WJ, Uilenbroek JT. Plasma progesterone and its relationship to serum gonadotrophins in immature female rats. J Endocrinol. 1975;64(2):329–36. https://doi.org/10.1677/joe.0.0640329

37. Kriesten К, Murawski U. Concentrations of serum cortisol, progesterone, estradiol-17 beta, cholesterol and cholesterol ester in the doe during the reproductive stadium, in the fetal serum, in the amniotic fluid and in the milk of rabbits, as well as correlations between these parameters. Comp Biochem Physiol A Comp Physiol. 1988;90(3):413–20. https://doi.org/10.1016/0300-9629(88)90211-3

38. Noguchi M, Ikedo T, Kawaguchi H, Tanimoto A. Estrus synchronization in microminipig using estradiol dipropionate and prostaglandin F2α. J Reprod Dev. 2016;62(4):373–8. https://doi.org/10.1262/jrd.2015-169

39. Gharib SD, Wierman ME, Badger TM, Chin WW. Sex steroid hormone regulation of follicle-stimulating hormone subunit messenger ribonucleic acid (mRNA) levels in the rat. J Clin Invest. 1987;80(2):294– 9. https://doi.org/10.1172/JCI113072

40. Berger M, Jean-Faucher C, de Turckheim M, Veyssiere G, Blanc MR, Poirier JC, Jean C. Testosterone, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) in plasma of rabbit from birth to adulthood. Correlation with sexual and behavioural development. Acta Endocrinol (Copenh). 1982;99(3):459–65. https://doi.org/10.1530/acta.0.0990459

41. Щулькин АВ, Якушева ЕН, Черных ИВ, Виноградов ИЮ, Попова НМ. Экспрессия гликопротеина P при экспериментальной дисфункции щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015;11(3):11–6. https://doi.org/10.14341/ket2015311-16

42. Noguchi М, Miura N, Ando T, Kubota Ch, Hobo S, Kawaguchi H, Tanimoto A. Profiles of reproductive hormone in the microminipig during the normal estrous cycle. In Vivo. 2015;29(1):17–22.

43. Pitt JA, Buckalew AR, House DE, Abbott BD. Adrenocorticotropin (ACTH) and corticosterone secretion by perifused pituitary and adrenal glands from rodents exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Toxicology. 2000;151(1–3):25–35. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(00)00257-2

44. Monnier M, Desbals B. Dosage radio-immunologique de l’ACTH chez le lapin: relations stress ACTH-corticostéroïdes et diarrhées. Reprod Nutr Dev. 1985;25(6):1017–28. PMID: 3006192

45. Tuchscherer M, Kanitz E, Puppe B, Tuchscherer A. Altered immunomodulation by glucocorticoids in neonatal pigs exposed to a psychosocial stressor. Pediatr Res. 2010;68(6):473–8. https://doi.org/10.1203/pdr.0b013e3181f70f08

46. Горенко ИН, Киприянова КЕ, Типисова ЕВ. Тиреоидные гормоны и уровень антител у здоровых жителей Архангельской области. Экология человека. 2018;25(9):36–41. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2018-9-36-41

47. Mortoglou A, Candiloros H. The serum triiodothyronine to thyroxine (T3/T4) ratio in various thyroid disorders and after Levothyroxine replacement therapy. Hormones (Athens). 2004;3(2):120–6. https://doi.org/10.14310/horm.2002.11120

48. Гончаров НП. Значение и роль методов определения гормонов в развитии эндокринологии как общебиологической науки. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012;67(3):42–9. https://doi.org/10.15690/vramn.v67i3.184

49. Campanha FVG, Perone D, de Campos DHS, Luvizotto R, De Síbio MT, et al. Thyroxine increases Serca2 and Ryr2 gene expression in heart failure rats with euthyroid sick syndrome. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(6): 582–6. https://doi.org/10.1590/2359-3997000000208

50. Saadia Z. Follicle stimulating hormone (LH: FSH) ratio in polycystic ovary syndrome (PCOS) — obese vs. non-obese women. Med Arch. 2020;74(4):289–93. https://doi.org/10.5455/medarh.2020.74.289-293

51. Morshed MS, Banu H, Akhtar N, Sultana T, Begum A, Zamilla M. Luteinizing hormone to follicle-stimulating hormone ratio significantly correlates with androgen level and manifestations are more frequent with hyperandrogenemia in women with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Metab. 2021;11(1):14– 21. https://doi.org/10.14740/jem716

52. Bode G, Clausing P, Gervais F, Loegsted J, Luft J, Nogues V, Sims J. The utility of the minipig as an animal model in regulatory toxicology. J Pharmacol Toxicol Methods. 2010;62(3):196–220. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2010.05.009

53. Черкасова ОП, Федоров ВИ. Одновременное исследование содержания кортикостерона и 11-дегидрокортикостерона в надпочечниках и плазме крови при остром стрессе. Проблемы эндокринологии. 2001;47(1):37–9. https://doi.org/10.14341/probl11315

54. Кондашевская МВ, Алексанкина ВВ, Артемьева КА, Болтовская МН. Сопоставление адаптивной способности старых и молодых крыс Вистар к стрессорному воздействию и острой гипоксической гипоксии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;171(6):783–7. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2021-171-6-783-787

55. Меркулов ВМ, Климова НВ, Меркулова ТИ. Внутрисуточный ритм секреции глюкокортикоидов и динамика генного ответа. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2015;19(2):214–21.

56. Умрюхин ПЕ, Григорчук ОС. Кортикостерон крови и ликвора у крыс с различным поведением в открытом поле при стрессорной нагрузке. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015;11(3):372–4.

57. Гостюхина АА, Замощина ТА, Зайцев КВ, Гутор СС, Жукова ОБ, Светлик МВ и др. Адаптивные реакции крыс после световых десинхронозов и физического переутомления. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(3):22–34. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2018-3-22-34

58. Viau V, Meaney MJ. Variations in the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress during the estrous cycle in the rat. Endocrinology. 1991;129(5):2503–11. https://doi.org/10.1210/endo-129-5-2503

59. Louch CD, Higginbotham M. The relation between social rank and plasma corticosterone levels in mice. Gen Comp Endocrinol. 1967;8(3):441–4. https://doi.org/10.1016/s0016-6480(67)80006-6