Экспертные подходы к оценке биоэквивалентности препаратов лозартана.

Одной из перспективных групп антигипертензивных препаратов являются антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Из них на рынке Российской Федерации наиболее широко представлены препараты лозартана – 24 наименования. Актуальным является изучение факторов, которые могут оказать влияние на результаты сравнения воспроизведенного и референтного препаратов лозартана.

Цель работы: проведение ретроспективного анализа исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов лозартана для разработки подходов к экспертной оценке протоколов и отчетов исследований.

Материалы и методы: в рамках ретроспективного анализа результатов 27 исследований биоэквивалентности лозартана проводился расчет фармакокинетических параметров C_max, AUC_0-t, значений их внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности. Расчеты выполнялись для объединенной популяции – мужчин и женщин, а также раздельно для каждого пола.

Результаты: полученные данные свидетельствуют о пограничной высокой вариабельности лозартана в исследованиях биоэквивалентности (для параметра C_max в 50% исследований). Показано, что препараты лозартана у мужчин и женщин могут иметь различия в фармакокинетике C_max и AUC_0-t. Ретроспективный анализ данных позволил сформулировать актуальные экспертные подходы к оценке протоколов и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов лозартана.

Выводы: оценивать биоэквивалентность лозартана следует в исследованиях с повторным дизайном в трех или четырех периодах, с двумя перекрестами, с двумя последовательностями приема препаратов. Необходимо определять фармакокинетические параметры исходного соединения и его активного метаболита; длительность определения аналитов должна быть не менее 36 ч; достаточный период отмывки составляет 7 сут; схема забора крови должна быть более частой в диапазоне времени около 1 ч для лозартана и около 3–4 ч для метаболита. При определении размера выборки следует ориентироваться на взвешенную среднюю значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности C_max лозартана (33%). Границы признания биоэквивалентности могут быть масштабированы для C_max.

1. Потешкина НГ, Селиванова ГБ, Жалсараев ТЖ. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии: перспективы клинического применения. Артериальная гипертензия. 2013;19(2):117—24. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2013-19-2-117-124

2. Кузнецова МВ. Современный подход к антигипертензивной терапии. Медицинский совет. 2015;(12):24—7.

3. Davit BM, Conner DP, Fabian-Fritsch B, Haidar SH, Jiang X, Patel DT, et al. Highly variable drugs: observations from bioequivalence data submitted to the FDA for new generic drug applications. AAPS J. 2008;10(1):148-56. https://doi.org/10.1208/s12248-008-9015-x

4. Lohar V, Patel H, Rathore AS, Singhal S, Sharma AK, Sharma P. Bioequivalence and highly variable drugs: an overview. Int J Curr Res. 2012;4(8):124-46.

5. Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a reference-scaled average bioequivalence approach for highly variable generic drug products by the US Food and Drug Administration. AAPS J. 2012;14(4):915-24. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9406-x

6. Tothfalusi L, Endrenyi L, Arieta AG. Evaluation of bioequivalence for highly variable drugs with scaled average bioequivalence. Clin Phar-macokinet. 2009;48(11):725-43. https://doi.org/10.2165/11318040-000000000-00000

7. Ромодановский ДП, Горячев ДВ, Соловьева АП, Еременко НН. Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и нормативноправовых актов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(2):92-8. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98

8. Ibarra M, Vazquez M, Fagiolino P. Sex effect on average bioequivalence. Clin Ther. 2017;39(1):23-33. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.11.024