ПРИНЦИПЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ В РАМКАХ АКТУАЛЬНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРЕБОВАНИЙ И НОРМАТИВНО-ПРАВОВЫХ АКТОВ

Проведен анализ нормативных документов и регуляторных требований к статистическим принципам планирования и оценки результатов исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. Описаны существующие в настоящее время актуальные статистические подходы к оценке биоэквивалентности и соответствующие рекомендации к планированию исследований лекарственных препаратов, в том числе, высоковариабельных препаратов, препаратов с узким терапевтическим диапазоном и препаратов — аналогов эндогенных соединений. В статье рассмотрены такие статистические подходы, как биоэквивалентность в среднем (average Bioequivalence (ABE)), биоэквивалентность в среднем с расширением границ признания (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)), биоэквивалентность в среднем с масштабированием границ (Reference-Scaled Average Bioequivalence (RSABE)). Изложены особенности статистического анализа в отношении малоизученных лекарственных препаратов. Описаны приемлемые с регуляторной точки зрения алгоритмы планирования и проведения двухэтапных дизайнов исследований биоэквивалентности, так как в подобных исследованиях присутствует необходимость множественного тестирования гипотезы биоэквивалентности, что приводит к повышению вероятности ошибки первого рода (риска потребителя). Сформулированы рекомендации по выбору статистических подходов и описаны некоторые особенности статистических методов анализа в зависимости от дизайна исследования и типа воспроизведенного лекарственного средства.

1. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

2. Федеральный закон Российской Федерации от 22 декабря 2014 г. № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».

3. Федеральный закон Российской Федерации от 13 июля 2015 г. № 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».

4. Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014

5. Хохлов АЛ, ред. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведенных лекарственных препаратов: монография. Москва–Ярославль–Прага: Фотолайф; 2017.

6. Guideline on Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf

7. Смирнов АС, Шнайдер А, Фролов МЮ, Петров ВИ. Современные критерии исследований биоэквивалентности лекарственных средств: гармонизация национальных стандартов. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(5):3–10.

8. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2013.

9. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. Available from: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Documents/%D0%9F%D1%80%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D0%BB%D0%B0%20%D0%91%D0%AD%D0%98%20%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B3%2020.02.2015%20%D0%BD%D0%B0%20%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.pdf

10. Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A Bioequivalence Approach for Generic Narrow Therapeutic Index Drugs: Evaluation of the Reference-Scaled Approach and Variability Comparison Criterion. AAPS J 2015;17(4):891–901.

11. Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a Reference-Scaled Average Bioequivalence Approach for Highly Variable Generic Drug Products by the US Food and Drug Administration. AAPS J 2012;14(4):915–24.

12. Howe WG. Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables. Journal of the American Statistical Association 1974;69(347):789–94.

13. Potvin D, Diliberti CE, Hauck WW, Parr AF, Schuirmann DJ, and RA Smith. Sequential Design Approaches for Bioequivalence Studies with Crossover Designs. Pharmaceutical Statistics 2008;7(4):245–62.

14. Талибов ОБ. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор). Вестник Росздравнадзора 2015; (2): 31–4.