ПЛАНИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТОВ АТАЗАНАВИРА

С целью предупреждения развития  эпидемии, связанной с распространением ВИЧ-инфекции,  Правительством Российской Федерации была утверждена Государственная стратегия  противодействия распространению ВИЧ. Одной  из  задач  стратегии  является  увеличение  охвата антиретровирусной терапией  зараженных  ВИЧ-инфекцией, в том числе за счет широкого применения воспроизведенных лекарственных препаратов. Для регистрации воспроизведенного препарата необходимо представление отчета о результатах исследования его биоэквивалентности в сравнении с референтным препаратом. Атазанавир,  используемый в антиретровирусной терапии,  является  приоритетным препаратом при лечении и профилактике вертикальной передачи ВИЧ у беременных.  Был проведен анализ протоколов  и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов  атазанавира, поступивших  на экспертизу  в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России,  с целью подготовки  рекомендаций по планированию исследований их биоэквивалентности. В результате проведенного анализа  ряда исследований выявлены  существенные отличия  в дизайне  исследований и количестве добровольцев. Основной причиной указанных  отличий  являются  противоречивые данные  о коэффициенте внутрииндивидуальной вариабельности атазанавира, указывающие  на возможное  отнесение атазанавира к высоковариабельным препаратам. На основании анализа сформулированы рекомендации по планированию исследований биоэквивалентности препаратов  атазанавира, включающие  в себя проведение  исследования на максимальной дозировке препарата, проведение  исследования после  еды и учет данных  по вариабельности атазанавира при выборе  дизайна исследования.

1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 20 октября 2016 г. № 2203-р «Об утверждении Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

2. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». [Federal Law of the Russian Federation, April 12, 2010, No. 61-FZ «On circulation of medicines» (In Russ.)]

3. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013.

4. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».

5. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). EMA. London; 2010.

6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Реатаз®. Государственный реестр лекарственных средств. Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0aba4c49-64cd-4b90-95e7-07d4f758f6d6&t=178f2068-1800-407e-85dd-c36b690e56bf

7. Покровский ВВ, Юрин ОГ, Кравченко АВ, Беляева ВВ, Ермак ТН, Канестри ВГ и др. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией (клинический протокол). Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016;(6, Прил.).

8. Атазанавир. Вопросы из практики. М.: Фонд развития межсекторного социального партнерства; 2011.

9. Dolin R, Masur H, Saag M, eds. AIDS Therapy. 3rd ed. New York: Elsevier; 2008.

10. Full prescribing information for Reyataz (Revised: September 2016). US FDA. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021567s040,206352s005lbl.pdf

11. Reyataz. Summary of product characteristics. EMA. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000494/WC500056380.pdf

12. Guidance on Atazanavir Sulfate. US FDA. Available from: https:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm082565.pdf

13. Shimpi S. Bioequivalence study recommendation for atazanavir sulfate capsules by US FDA and a contrary view. Open Access Scientific Reports. 2012;1(8):388. https://doi.org/10.4172/scientificreports.388

14. Бондарева ИБ, Герасимов ВБ, Дрожжин АП, Жердев ВП, Колыванов ГБ, Кондратенко СН и др. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. Клиническая фармакокинетика. 2005;(1):2–14.

15. Atazanavir Mylan: EPAR — Public assessment report (EMA/503216/2016, June 23, 2016). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004048/WC500220527.pdf

16. Atazanavir (as Sulfate)/Ritonavir 300mg/100mg Tablets (Mylan Laboratories Ltd), HA507. WHO Public assessment report, Part 6, January 2013. Available from: https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/HA507Part6v1.pdf

17. Bhushan I, Deshmukh A, Chakraborty S, Dixit A, Shetiya P, Kothawade U, et al. Open label, randomized, crossover, single-dose, bioavailability evaluation of Atazanavir/Ritonavir FDC tablets 300 mg/100 mg with that of REYATAZ 300 mg and Norvir 100 mg under fed and fasting conditions. 20th International AIDS Conference. Melbourne, Australia, July 20–25, 2014. Melbourne; 2014. Available from: http://pag.aids2014.org/EPosterHandler.axd?aid=1884

18. Sevinsky H, Tao X, Wang R, Ravindran P, Sims K, Xu X, et al. A randomized trial in healthy subjects to assess the bioequivalence of an atazanavir/cobicistat fixed-dose combination tablet versus administration as separate agents. Antivir Ther. 2015;20(5):493–500. https:// doi.org/10.3851/IMP2913

19. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Норвир®. Государственный реестр лекарственных средств. Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1fc79e1-5c2b-4777-8a91-ba473474c0b2&t=221d8480-6641-495f-9a5e-800947ecf611

20. Ромодановский ДП, Драницына МА, Горячев ДВ, Ниязов РР, Гавришина ЕВ. Планирование дизайна и оценка результатов исследований биоэквивалентности высоковариабельных препаратов на примере розувастатина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78(6):19–25

21. Ромодановский ДП, Еременкова ТВ, Драницына МА, Горячев ДВ, Ниязов РР, Гавришина ЕВ, Меркулов ВА. Высоковариабельные лекарственные препараты — особенности исследования биоэквивалентности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(4):5–10.

22. Bioavailability and bioequivalence studies submitted in NDAs or INDs — General considerations. US FDA. 2014.

23. Haidar SH, Davit B, Chen ML, Conner D, Lee L, Li QH, et al. Bioequivalence approaches for highly variable drugs and drug products. Pharm Res. 2008;25(1):237–41. https://doi.org/10.1007/s11095-007-9434-x