Биологические механизмы естественной цитопротекции - перспективное направление создания новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения преэклампсии

Преэклампсия является частым и опасным заболеванием беременных, не имеющим тенденции к снижению. В приведенной статье описывается патогенез преэклампсии в соответствии с последними исследованиями. Одним из перспективных направлений создания лекарственных препаратов для профилактики и лечения преэклампсии может быть активация биологических процессов цитопротекции, возникающих при ишемическом прекондиционировании. Приведены данные экспериментальных исследований и клинические наблюдения, которые позволяют обосновать перспективность указанного направления.

преэклампсия, эндотелиальная дисфункция, ишемическое прекондиционирование, фармакологическое прекондиционирование, цитопротекция, preeclampsia, endothelial dysfunction, ischemic preconditioning, pharmacological preconditioning, cytoprotection

1. ВОЗ. Материнская смертность. Информационный бюллетень № 348. Май 2012 г. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs348/ru/index.html.

2. Колгушкина ТН. Гестоз (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение): метод. Рекомендации. Минск: МГМИ; 2000.

3. Шувалова МП, Фролова ОГ, Ратушняк СС, Гребенник ТК, Гусева ЕВ. Преэклампсия и эклампсия как причина материнской смертности. Акушерство и гинекология 2014; (1): 81-7.

4. Резникова ЛБ. Эндотелиопротекторная активность производных ГАМК при экспериментальном гестозе: дис. … канд. мед. наук. Волгоград; 2013.

5. Федеральная служба государственной статистики. Available from: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ ru/statistics/population/healthcare/.

6. Савельева ГМ, Шалина РИ, Панина ОБ, Курцер МА. Акушерство: учебник. M.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

7. Sánchez-Aranguren LC, Prada CE, Riaño-Medina CE, Lopez M. Endothelial dysfunction and preeclampsia: role of oxidative stress. Front Physiol. 2014; (5): 372.

8. Scioscia M, Karumanchi SA, Goldman-Wohl D, Robillard PY. Endothelial dysfunction and metabolic syndrome in preeclampsia: an alternative viewpoint. J Reprod Immunol. 2015. pii: S0165-0378(15)00027-3. doi: 10.1016/j.jri.2015.01.009.

9. Зайнулина МС. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе. Журнал акушерства и женских болезней 1997; (3): 18-22.

10. Гуреев ВВ. Эндотелиальная дисфункция - центральное звено в патогенезе гестоза. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация 2012; 4(123): 5-12.

11. Блощинская ИА. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом и влияние на них нормобарической гипокситерапии: дис. … д-ра мед. наук. Хабаровск: 2003.

12. Pereira RD, De Long NE, Wang RC, Yazdi FT, Holloway AC, Raha S. Angiogenesis in the Placenta: The Role of Reactive Oxygen Species Signaling. Biomed Res Int. 2015; 2015:814543. doi: 10.1155/2015/814543.

13. Verlohren S, Geusens N, Morton J, Verhaegen I, Hering L, Herse F, et al. Inhibition of trophoblast-induced spiral artery remodeling reduces placental perfusion in rat pregnancy. Hypertension 2010; 56(2): 304-10.

14. Ducray JF, Naicker T, Moodley J. Pilot study of comparative placental morphometry in pre-eclamptic and normotensive pregnancies suggests possible maladaptations of the fetal component of the placenta. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 156(1): 29-34.

15. van Oppenraaij RHF, Bergen NE, Duvekot JJ, de Krijger RR, Hop Ir WCJ, Steegers EAP, et al. Placental vascularization in early onset small for gestational age and preeclampsia. Reprod Sci. 2011; 18(6): 586-93.

16. Wang QJ, Song BF, Zhang YH, Ma YY, Shao QQ, Liu J, et al. Expression of RGC32 in human normal and preeclamptic placentas and its role in trophoblast cell invasion and migration. Placenta 2015; 36(4): 350-6.

17. Блощинская ИА. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза. Российский вестник акушера-гинеколога 2003; (4): 7-10.

18. Сидорова ИС. Гестоз: учебное пособие. М.: Медицина; 2003.

19. Böger RH, Diemert A, Schwedhelm E, Lüneburg N, Maas R, Hecher K. The role of nitric oxide synthase inhibition by asymmetric dimethylarginine in the pathophysiology of preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2010; 69(1): 1-13.

20. Alpoim PN, Godoi LC, Freitas LG, Gomes KB, Dusse LM. Assessment of L-arginine asymmetric 1 dimethyl (ADMA) in early-onset and late-onset (severe) preeclampsia. Nitric Oxide 2013; (1): 81-2.

21. Augustine MS, Rogers LK. Measurement of arginine metabolites: regulators of nitric oxide metabolism. Curr Protoc Toxicol. 2013. doi: 10.1002/0471140856.tx1716s58.

22. Noorbakhsh M, Kianpour M, Nematbakhsh M. Serum levels of asymmetric dimethylarginine, vascular endothelial growth factor, and nitric oxide metabolite levels in preeclampsia patients. ISRN Obstet Gynecol. 2013. doi: 10.1155/2013/104213.

23. Laskowska M, Laskowska K, Oleszczuk J. The relation of maternal serum eNOS, NOSTRIN and ADMA levels with aetiopathogenesis of preeclampsia and/or intrauterine fetal growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28(1): 26-32.

24. Micle O, Muresan M, Antal L. The influence of homocysteine and oxidative stress on pregnancy outcome. J Med Life 2012; 5(1): 68-73.

25. Крукиер ИИ. Процессы радикалообразования в плаценте при плацентарной недостаточности. Российский вестник акушера-гинеколога 2004; (4): 6-8.

26. Хецуриани Т. Роль оксигенного стресса и σ1-рецепторов в развитии преэклампсии и ее патогенетическое лечение: автореф. дис.. д-ра мед. наук. Тбилиси: 2006.

27. Bouras G, Deftereos S, Tousoulis D, Giannopoulos G, Chatzis G, Tsounis D, et al. Asymmetric Dimethylarginine (ADMA): a promising biomarker for cardiovascular disease? Curr Top Med Chem. 2013; 13(2): 180-200.

28. Yi-Ping Leng, Ni Qiu, Wei-jin Fang, Mei Zhang, Zhi-Min He. Involvement of increased endogenous asymmetric dimethylarginine in the hepatic endoplasmic reticulum stress of type 2 diabetic rats. doi: 10.1371/journal.pone.0097125.

29. Ariza AC, Bobadilla NA, Halhali A. Endothelin 1 and angiotensin II in preeclampsia. Rev Invest Clin. 2007; 59(1): 48-56.

30. Guibourdenche J, Leguy MC, Tsatsaris V. Biology and markers of preeclampsia. Ann Biol Clin. 2013; 71: 79-87.

31. Blois SM, Dechend R, Barrientos G, Staff AC. A potential pathophysiological role for galectins and the renin-angiotensin system in preeclampsia. Cell Mol Life Sci. 2015; 72(1): 39-50.

32. Thomason J, Reyes M, Allen SR, Jones RO, Beeram MR, Kuehl TJ, et al. Elevation of (Pro)Renin and (Pro)Renin Receptor in Preeclampsia. Am J Hypertens. 2015; 28(10): 1277-84.

33. Wang J, Cui Y, Ge J, Ma M. Folic acid supplementation attenuates hyperhomocysteinemia-induced preeclampsia-like symptoms in rats. Neural Regen Res. 2012; 7(25): 1954-9.

34. Pérez-Sepúlveda A, España-Perrot PP, Fernández XB, Ahumada V, Bustos V, Arraztoa JA, et al. Levels of key enzymes of methionine-homocysteine metabolism in preeclampsia. Biomed Res Int. 2013. 2013:731962. doi: 10.1155/2013/731962.

35. Powers RW, Gandley RE, Lykins DL, Roberts JM. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice. Hypertension 2004; 44: 327-33.

36. Щербакова ЕС, Дунаева АР, Загидуллин НШ. Ишемическое прекондиционирование в клинике внутренних болезней и сосудистой хирургии. Медицинский вестник Башкортостана 2014; 9(1): 118-23.

37. Карпова ЭС, Котельникова ЕВ, Лямина НП. Ишемическое прекондиционирование и его кардиопротективный эффект в программах кардиореабилитации больных с ишемической болезнью сердца после чрескожных коронарных вмешательств. Российский кардиологический журнал 2012; 4(96): 104-8.

38. Griecsová L, Farkašová V, Gáblovský I, Khandelwal VK, Bernátová I, Tatarková Z, et al. Effect of maturation on the resistance of rat hearts against ischemia. Study of potential molecular mechanisms. Physiol Res 2015 Dec 15. [Epub ahead of print].

39. Morris CF, Tahir M, Arshid S, Castro MS, Fontes W. Reconciling the IPC and Two-Hit Models: Dissecting the Underlying Cellular and Molecular Mechanisms of Two Seemingly Opposing Frameworks. J Immunol Res. 2015. doi: 10.1155/2015/697193.

40. Alleman RJ, Stewart LM, Tsang AM, Brown DA. Why Does Exercise «Trigger» Adaptive Protective Responses in the Heart? Dose Response. 2015 Jan-Mar; 13(1). doi: 10.2203/dose-response.14-023. Alleman.

41. Veighey K, Macallister RJ. Clinical applications of remote ischemic preconditioning. Cardiol Res Pract. 2012. 2012:620681. doi: 10.1155/2012/620681.

42. Kocman EA, Ozatik O, Sahin A, Guney T, Kose AA, Dag I, et al. Effects of ischemic preconditioning protocols on skeletal muscle ischemia-reperfusion injury. J Surg Res. 2015; 193(2): 942-52.

43. Lanza GA, Stazi A, Villano A, Torrini F, Milo M, Laurito M. Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Platelet Activation Induced by Coronary Procedures. Am J Cardiol. 2016; 117(3): 359-65.

44. Kierulf-Lassen C, Kristensen ML, Birn H, Jespersen B, Nørregaard R. No Effect of Remote Ischemic Conditioning Strategies on Recovery from Renal Ischemia-Reperfusion Injury and Protective Molecular Mediators. PLoS One. 2015 Dec 31; 10(12): e0146109. doi: 10.1371/journal.pone.0146109. eCollection 2015.

45. Damous LL, da Silva SM, Carbonel AA, Simões MJ, Baracat EC, Montero EF. Progressive Evaluation of Apoptosis, Proliferation, and Angiogenesis in Fresh Rat Ovarian Autografts Under Remote Ischemic Preconditioning. Reprod Sci. 2015 Dec 16. pii: 1933719115620493. [Epub ahead of print].

46. Deng QW, Xia ZQ, Qiu YX, Wu Y, Liu JX, Li C, et al. Clinical benefits of aortic cross-clamping versus limb remote ischemic preconditioning in coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Surg Res. 2015; 193(1): 52-68.

47. Баутин АЕ, Галагудза ММ, Даценко СВ, Ташханов ДМ, Маричев АО, Баканов АЮ и др. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на течение периоперационного периода при изолированном протезировании аортального клапана. Анестезиология и реаниматология 2014; (3): 11-7.

48. Галлямов НВ. Ишемическое прекондиционирование и дистанционное ишемическое прекондиционирование у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов: дис.. канд. мед. наук. Казань; 2009.

49. Маслов ЛН, Колар Ф, Криг Т. Дистантное ишемическое прекондиционирование. Успехи физиологических наук 2009; (4): 64-78.

50. Björnsson B, Winbladh A, Bojmar L, Sundqvist T, Gullstrand P, Sandström P. Conventional, but not remote ischemic preconditioning, reduces iNOS transcription in liver ischemia/reperfusion. World J Gastroenterol. 2014; 20(28): 9506-12.

51. Morris CFM, Tahir M, Arshid S, Castro MS, Fontes W. Reconciling the IPC and Two-Hit Models: Dissecting the Underlying Cellular and Molecular Mechanisms of Two Seemingly Opposing Frameworks. J Immunol Res. 2015. doi: 10.1155/2015/697193.

52. Sandanger O, Gao E, Ranheim T, Bliksoen M, Kaasboll OJ, Alfsnes K, et al. NLRP3 inflammasome activation during myocardial ischemia reperfusion is cardioprotective. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 469(4): 1012-20.

53. Johnsen J, Pryds K, Salman R, Lofgren B, Kristiansen SB, Botker HE. The remote ischemic preconditioning algorithm: effect of number of cycles, cycle duration and effector organ mass on efficacy of protection. Basic Res Cardiol 2016; 111(2): 10.

54. Нарыжная НВ, Маслов ЛН, Вычужанова ЕА, Семенцов АС, Подоксенов ЮК, Портниченко АГ и др. Влияние гипоксического прекондиционирования на показатели стресс-реакции у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2015; 159(4): 439.

55. Zarbock A, Schmidt C, Van Aken H, Wempe C, Martens S, Zahn PK, et al. Effects of remote ischemic preconditioning in high-risk patients undergoing cardiac surgery (Remote Impact): a randomized controlled trial. CMAJ 2015; 313(21): 2133-41.

56. Saxena S, Shukla D, Bansal A. Expression of Monocarboxylate Transporter Isoforms in Rat Skeletal Muscle Under Hypoxic Preconditioning and Endurance Training. High Alt Med Biol. 2016; 17(1): 32-42.

57. Zhao R, Feng J, He G. Hypoxia increases Nrf2-induced HO-1 expression via the PI3K/Akt pathway. Front Biosci (Landmark Ed) 2016; 21: 385-96.

58. Zhai X, Lin H, Chen Y, Chen X, Shi J, Chen O, et al. Hyperbaric oxygen preconditioning ameliorates hypoxia-ischemia brain damage by activating Nrf2 expression in vivo and in vitro. Free Radic Res. 2016; 4: 1-34.

59. Liu D, Liu X, Zhou T, Yao W, Zhao J, Zheng Z, et al. IRE1-RACK1 axis orchestrates ER stress preconditioning-elicited cytoprotection from ischemia/reperfusion injury in liver. J Mol Cell Biol. 2016; 8(2): 144-56.

60. Hong S, Ahn JY, Cho GS, Kim IH, Cho JH, Ahn JH, et al. Monocarboxylate transporter 4 plays a significant role in the neuroprotective mechanism of ischemic preconditioning in transient cerebral ischemia. Neural Regen Res. 2015; 10(10): 1604-11.

61. Zhang M, Gong JX, Wang JL, Jiang MY, Li L, Hu YY, et al. P38 MAPK Participates in the Mediation of GLT-1 Up-regulation During the Induction of Brain Ischemic Tolerance by Cerebral Ischemic Preconditioning. Mol Neurobiol. 2016 Jan 5. [Epub ahead of print].

62. Ji K, Xue L, Cheng J, Bai Y. Preconditioning of H2S inhalation protects against cerebral ischemia/reperfusion injury by induction of HSP70 through PI3K/Akt/Nrf2 pathway. Brain Res Bull. 2016; 121: 68-74.

63. Fang XZ, Huang TF, Wang CJ, Ge YL, Lin SY, Zhang Y. Preconditioning of physiological cyclic stretch attenuated HMGB1 expression in pathologically mechanical stretch-activated A549 cells and ventilator-induced lung injury rats through inhibition of IL-6/STAT3/SOCS3. Int Immunopharmacol. 2015; 31: 66-73.

64. Ávalos R, Martinez-Sanz R, Jiménez JJ, Iribarren JL, Montoto J, Lacruz A, et al. Levosimendan preconditioning in patients undergoing elective cardiac surgery with poor ejection fraction. preliminary results. J Cardiothorac Surg. 2015; 10(Suppl 1): A310. doi: 10.1186/1749-8090-10-S1-A310.

65. Behmenburg F, Dorsch M, Huhn R, Mally D, Heinen A, Hollmann MW. Impact of Mitochondrial Ca2+- Sensitive Potassium (mBKCa) Channels in Sildenafil-Induced Cardioprotection in Rats. PLoS One. 2015 Dec 15; 10(12): e0144737. doi: 10.1371/journal.pone.0144737.

66. Ansley DM, Raedschelders K, Choi PT, Wang B, Cook RC, Chen DD. Propofol cardioprotection for on-pump aortocoronary bypass surgery in patients with type 2 diabetes mellitus (PRO-TECT II): a phase 2 randomized-controlled trial. Can J Anaesth. 2016; 63(4): 442-5.

67. Li W, Jia D. Pharmacological preconditioning and postconditioning with nicorandil attenuates ischemia/reperfusion-induced myocardial necrosis and apoptosis in hypercholesterolemic rats. Exp Ther Med. 2015; 10(6): 2197-205.

68. Гуреев ВВ, Покровский МВ, Корокин МВ, Покровская ТГ, Гудырев ОС, Кочкаров ВИ и др. ADMA-eNOS-детерминированные пути фармакологической коррекции гестоза. Белгород: Издательство БелГУ; 2014.0

69. Гуреев ВВ. Исследование роли дистантного ишемического прекондиционирования в коррекции морфофункциональных нарушений короткими эпизодами ишемии-реперфузии в условии ADMA-подобного гестоза. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2012; (3): 5-9.

70. Гуреев ВВ. Роль inos в коррекции эндотелиальной дисфункции при adma-подобном гестозе короткими эпизодами ишемии-реперфузии в эксперименте. Фундаментальные исследования 2012; (8)2: 298-301.

71. Гуреев ВВ. Роль АТФ-зависимых К+ каналов в коррекции эндотелиальной дисфункции при adma-подобном гестозе короткими эпизодами ишемии-реперфузии в эксперименте. Современные проблемы науки и образования 2012; (5). Available from: http://www.science-education.ru/105-7053.

72. Гуреев ВВ, Покровский МВ, Должиков АА, Алехин СА, Должикова ИН, Гуреева ЕГ и др. Коррекция дистантным ишемическим прекондиционированием эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобном экспериментальном гестозе. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация 2012; 4(123): 128-34.

73. Gureev VV, Alehin SA, Pokrovskiy MV, Dolghikov AA, Korokin MV, Gudyrev OS, et al. Remote Ischemic Preconditioning Correction in ADMA-Like Gestosis Model. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 2014; 5(5): 1095-8.

74. Гуреев ВВ, Жилинкова ЛА, Ступакова ЕГ. Коррекция эндотелиальной дисфункции никорандилом, тетрагидробиоптерином и резвератролом при моделировании экспериментального гестоза. Фундаментальные исследования 2015; (1): 58-62.

75. Гуреев ВВ, Алехин СА, Должиков АА, Мостовой АС. Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2012; (1): 14-9.