Нейросетевые технологии в регистрации лекарственных средств: методология машинного анализа документов и интеллектуальных систем реального времени

ВВЕДЕНИЕ

Использование искусственного интеллекта (ИИ) регуляторными медицинскими органами и производителями лекарственных средств (ЛС) растет высокими темпами, в том числе увеличивается количество одобренных регуляторными органами инструментов для использования в процессе разработки ЛС, подготовки и анализа регистрационного досье [1]. Ключевыми причинами являются сокращение времени экспертизы ЛС и усиление борьбы с фальсифицированными препаратами [1–3]. Так, опыт Национального агентства по надзору за здравоохранением Бразилии (Brazilian Health Regulatory Agency, Anvisa) показывает, что применение алгоритмов ИИ сократило сроки регистрации на 45–60% [1]. Помимо операционной эффективности, внедрение процедур использования ИИ обусловлено введением в обращение биотехнологических лекарственных средств (биоаналоги, генотерапевтические препараты), что требует работы с большим массивом данных и, как следствие, большого количества времени. Процесс внедрения инструментов на основе ИИ поддерживается появлением технологий машинного и глубокого обучения, роботизированной автоматизации процессов (Robotic Process Automation, RPA) и обработки естественного языка. Исследования подтверждают, что такая интеграция значительно ускоряет некоторые процедуры в процессе жизненного цикла лекарственного препарата, в том числе сокращая время клинических испытаний, анализа и составления документации на лекарственный препарат [6–9].

Интеграция ИИ также трансформирует регуляторные практики, чему способствуют объективные потребности в оптимизации ресурсов, повышении точности принимаемых решений и оперативном предоставлении новейших препаратов пациентам. Широко используются инструменты прогностической аналитики для работы с клиническими данными, автоматизированные системы внутренней проверки документов и алгоритмы мониторинга безопасности. Проверка становится эффективнее: применение ИИ позволяет сократить время анализа регистрационного досье на 20–30% и усиливает инструменты выявления риска несоответствия документов нормативным требованиям и реальным технологическим процессам производства лекарственных средств [10–12]. На ручную обработку документов, главным образом поиск и проверку данных, приходится 40–60% времени, что серьезно замедляет процесс. Ошибки, вносимые в досье электронного общего технического документа из-за человеческого фактора (15–30% случаев), ведут к дополнительным запросам экспертов регуляторного органа и затратам времени. Например, некорректное заполнение фармакокинетических разделов или данных об эффективности, с учетом приостановки экспертизы на срок ответа и необходимости внесения изменений в документы регистрационного досье, могут задержать регистрацию препарата до 6 мес. Системные ошибки при вводе данных в модулях качества и несвоевременное обновление ссылок на нормативную документацию повышают риски отказа в регистрации, подчеркивая преимущества использования цифровых инструментов. До 25% ситуаций с затягиванием момента вывода лекарств в обращение связаны с исправлением ошибок ручной подготовки документации [4][6][9][11]. Длительность задержек растет из-за необходимости повторной оценки при подачах в несколько стран, ежегодно снижая глобальную операционную эффективность [1][5][10]. Наличие единой информационной среды позволит найти различия как в регуляторных требованиях между странами, так и указать документы регистрационного досье, требующие корректировок.

Статический формат хранения данных для документоориентированной модели предполагает менее эффективную (отношение объема проверенных документов к затраченным ресурсам) систему подготовки и проверки документов. К примеру, бумажный архив производственной и регистрационной документации предполагает, что для оперативного внесения изменений должна присутствовать контролируемая электронная версия документа в редактируемом формате, либо измененный документ должен каждый раз создаваться на основании действующей версии. При этом наличие валидированной системы электронного документооборота не обеспечивает должной связанности ввиду отсутствия семантических конструкций и обновляющихся блоков внутри самого документа. Перечисленное выше ограничивает возможность каскадного обновления документов регистрационного досье, повторное использование информации и интеграцию новых источников [3][7][8][12].

Растущие объемы данных доклинических и клинических исследований и усложнение регуляторных норм затрудняют верификацию безопасности, эффективности и качества лекарственных средств. Одной из задач при внедрении нейросетевых технологий является валидация процесса автоматизированного аудита и прогностической аналитики систем ИИ и машинного обучения, где терминологические и методологические различия в регуляторных подходах становятся барьером.

Основные технологические решения представлены системами обработки естественного языка (NLP-модели), в том числе терминов, касающихся биомедицинских моделей, для анализа регуляторных документов, прогностическими системами оценки эффективности и безопасности, а также платформами фармаконадзора для выявления нежелательных явлений в реальном времени после регистрации препарата [1][4][5].

Цель работы — оценка возможности использования интеллектуальных систем при подготовке регистрационного досье лекарственного препарата в процессе разработки лекарственного средства.

Задачи:

• сравнительный анализ эффективности NLP-моделей (BioBERT, SpaCy, GPT-4+RAG) в отношении обработки регуляторной документации;
• оценка возможности предиктивных моделей (графовые нейросети, ансамбли XGBoost) прогнозировать исход регуляторной экспертизы;
• систематизация рисков применения генеративного ИИ в RAG-архитектурах и подходов к их минимизации;
• обобщение опыта и возможности внедрения документоцентричных платформ и систем реального времени в регуляторные процессы.

Методы исследования. Проведен обзор научной литературы за период 2016–2025 гг. в библиографических базах данных (PubMed, IEEE Xplore) и базах данных регуляторных органов: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA). Для поиска использовали также поисковую систему (Google Scholar). Поиск осуществлялся с использованием следующих запросов:

• (“Artificial Intelligence” [Mesh]) AND (“Drug Approval” [Mesh]);
• allintitle: (“regulatory affairs” OR “drug registration”) AND (“AI” OR “NLP” OR “computer vision”).

В анализ включали работы, содержащие количественные метрики результатов использования нейросетевых технологий и исследования с валидацией в реальных условиях регуляторных агентств или фармкомпаний.

Критерии исключения. Обзоры, комментарии, тезисы конференций и публикации без полного текста. Исследования, не описывающие параметры или архитектуру цифровых систем. Работы на языках, отличных от английского и русского (если не удалось получить перевод).

Процедура отбора исследований. Первоначально был проведен отбор по заголовкам и аннотациям, после чего полный текст был проанализирован для окончательного включения. Каждое исследование оценивалось двумя авторами на соответствие критериям включения и исключения. Для оценки достоверности данных, извлеченных из отобранных исследований, использовались метрики валидации, приведенные в оригинальных публикациях (accuracy (точность), ROC AUC (кривая ошибок), F1-оценка (F1-score, метрика оценки эффективности классификации)). Сравнительный анализ технологий проводился на основе качественного синтеза заявленных в источниках результатов. Из 142 идентифицированных публикаций отобрано 28 статей, соответствующих критериям.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Модели ИИ-ассистированной экспертизы

Модели NLP. При обработке текстовых документов в фармацевтике выбор архитектуры NLP-систем требует решения проблем морфологической сложности медицинских терминов, включая синонимию, традицию активного использования аббревиатур и вариативность формулировок замечаний экспертов. В работе S. Viswanath и соавт. [13] предложен алгоритм Calibrated Quantum Mesh (CQM, метод квантово-инспирированной обработки естественного языка для снижения неоднозначности терминов), который использует ансамблевый подход для обработки естественного языка без обременительного аннотирования, достигая точности извлечения сущностей 89% на наборе из 65 тыс. документов. Этот метод позволяет достичь однозначности трактовки терминологии за счет контекстуализации слов через «квантовые состояния» и сетевые корреляции, что критично для анализа химических названий и клинических описаний. Экспериментально подтверждены трудности оптического распознавания символов (OCR-распознавание) специализированных обозначений (например, названий химических соединений) и необходимость использования онтологий для уточнения реакций растворителей с компонентами лекарственного препарата при формировании запроса к нейросети.

В работе [14] показано, что тонкая настройка моделей, таких как BioBERT, на аннотированных данных регуляторных документов позволяет достичь высокой точности извлечения сущностей (субъекты, объекты, действия). Точность достигает 90–96% при F1-оценке 0,91 после оптимизации иерархии онтологических признаков и применения семантических правил, что вполне может быть использовано в фармацевтической отрасли для документов электронного общего технического документа. Обученные на клинических данных BERT-модели (ClinicalBERT) наиболее адаптированы к решению задач распознавания смысловой эквивалентности вопросов благодаря адаптации к морфологическим особенностям медицинских текстов — синонимам и аббревиатурам [14].

Проблемы морфологической сложности, включая вариативность формулировок замечаний экспертов регуляторных органов, требуют рекурсивной верификации связанных сущностей между группой документов через онтологические графы. Технически это реализуется вычислением сходства между регуляторными утверждениями и процессами на основе трехуровневой метрики: сходство тем, ядерных и вспомогательных сущностей [15]. В свою очередь, генеративные модели типа GPT-4 при использовании в архитектуре генерации, дополненной поиском (Retrieval-Augmented Generation, RAG), склонны к формированию фактологически некорректной информации («галлюцинациям») при отсутствии тонкой настройки на наборы данных, подаваемых в регуляторные органы, тогда как при использовании spaCy Clinical возможны ошибки в извлечении числовых параметров (дозировок) из-за слабой адаптации к контекстным условиям.

Преимущества использования модели BioBERT при подготовке регистрационных досье заключаются в возможности более корректной трактовки терминов (в том числе распознавания синонимичных конструкций и аббревиатур) благодаря предварительному обучению на биомедицинских данных (на базе PubMed), а также интеграции с онтологическими графами (например, расширение «Базовая онтология для обмена нормативно-правовой информацией» (Legal Knowledge Interchange Format — Core) через семантическую модель регуляторных требований, что позволяет рекурсивно анализировать связанные документы через семантическое сопоставление параметров. Однако ограничением остается зависимость от наличия аннотированных данных для тонкой настройки, а также величины вычислительной мощности при обработке больших объемов текстов [15].

Рекурсивная проверка данных в связанных документах, например технических отчетах и электронных лабораторных журналах, может быть реализована через интеграцию CQM в рабочие процессы исследователей, что позволяет обрабатывать взаимосвязанные группы файлов с сохранением целостности данных. Подобные архитектуры удобны при анализе документов благодаря возможности работать со структурированными и неструктурированными данными параллельно, сокращая время подготовки документов на 64% по сравнению с ручной обработкой [13]. Внедрение стандартов «Ресурсы для быстрого взаимодействия в здравоохранении (Fast Healthcare Interoperability Resources, FHIR)» дополняет NLP-методики, обеспечивая совместимость данных для прогностической аналитики, однако требует решения проблемы их согласованности между различными системами [16]. Интеллектуальные системы ускоряют анализ за счет поиска на естественном языке и извлечения информации из изображений, но имеют ограничения, связанные с интерпретацией морфологически сложных конструкций и необходимостью ручной верификации для исключения ошибок [13][17]. Современные подходы, такие как иерархическая кластеризация при помощи специализированной языковой модели, предобученной на биомедицинских текстах для улучшения понимания медицинской терминологии (Self-alignment pretraining for BERT, SapBERT), дают возможность уменьшить текстовой объем на 37% при сохранении ключевых сущностей [17].

Сравнительный анализ технологий (табл. 1) основан на данных из различных исследований с отличающимися наборами документов и условиями валидации. Поэтому прямое сопоставление их эффективности имеет ограниченную применимость и служит лишь для иллюстрации потенциальных возможностей. Для объективного сравнения необходимы контролируемые эксперименты на идентичных задачах и данных.

Предиктивные модели. Эффективным инструментом для разработки предиктивных моделей могут являться системы полного цикла, в которых интегрированы молекулярные дескрипторы и результаты клинических исходов, данных Абсорбция–Распределение–Метаболизм–Выведение–Токсичность (Absorption–Distribution–Metabolism–Excretion–Toxicity, ADMET), что подтверждается возможностями интегрированной базы данных ADMET и побочных реакций для предиктивного моделирования (IDAAPM, Integrated Database of ADMET and Adverse Effects of Predictive Modeling), объединяющей свойства, включенные в ADMET, нежелательные явления и биоактивность одобренных препаратов. Данные IDAAPM включают 1629 молекулярных структур с дескрипторами (логарифм коэффициента распределения, молекулярная масса, количество водородных связей), 36 963 описания взаимодействий «лекарство–мишень» и 2,5 млн данных о нежелательных явлениях, структурированных по системно-органным классам медицинского регуляторного словаря (Medical Dictionary for Regulatory Activities System Organ Classes, MedDRA SOC), что дает возможность значительно расширить входную матрицу для предиктивных моделей [18][19]. Так, в моделях, которыми пользовалась компания Novartis при проверке концепции прогноза вероятности одобрения лекарственного препарата или наличия у него нового фармакологического действия, входные данные включали состав препарата, текущий статус показания, перечень биологических мишеней, механизм действия, данные клинических испытаний (фазы II–III), включая параметры количества пациентов, отобранных для исследования, длительности исследований и др. Результат работы модели — предположение о вероятности одобрения регулирующими органами с доверительным интервалом, рассчитанным методом бутстрепа¹ для оценки неопределенности. Ключевые параметры валидации точности ответа модели соответствовали следующим значениям: оценка ROC AUC (кривая ошибок) на независимом тестовом наборе (требование AUC > 0,8), где лучшие решения достигли AUC 0,88, превосходя базовые модели (AUC 0,78). Переобучение контролировалось при помощи сравнения публичной и приватной частей тестовой выборки (так называемых «лидербордов»²) [20].

Внедрение интеллектуальных систем сталкивается с такими проблемами, как, например, неполнота данных о связывании активных молекул с мишенями или ограниченная интерпретируемость сложных ансамблевых моделей, что может затруднять принятие решений в отношении сформированных моделью ответов. Возможности расширения области применения интеллектуальных систем включают улучшение прогнозирования идиосинкразической токсичности за счет анализа сетевого взаимодействия белков (положение и функция конкретного белка внутри сложной сети) и функционального воздействия препаратов, что особенно актуально для раннего скрининга [21][22].

Для задач прогнозирования сложных конечных точек, таких как орган-специфичная токсичность или полиморфный метаболизм, могут использоваться глубокие нейронные сети благодаря способности выявлять нелинейные взаимодействия в высокоразмерных данных³ [23]. Графовые нейросети предпочтительны для задач, требующих анализа биологических взаимодействий (например, прогнозирование токсичности), бустинговые ансамбли⁴ (XGBoost) более эффективны для задач классификации и регрессии на основе табличных данных результатов испытаний благодаря обработке разнородных признаков и высокой точности (AUC 0,84–0,88 против 0,73 в случае специализированных моделей токсичности) [20][22]. Таким образом, решения на основе графов дают возможность интерпретировать данные в рамках конкретных биологических механизмов, но требуют значительных вычислительных ресурсов, в то время как бустинговые ансамбли демонстрируют робастность в решении прогностических задач на основе имеющихся данных, но ограничены в выявлении новых механизмов. Ключевые проблемы применения состоят в систематических смещениях обучающих данных при тонкой настройке, обусловленных ограниченной репрезентативностью выборок или культурными стереотипами [23], а также рисках экстраполяции вне облака данных стандартных электронных баз, содержащих сведения о свойствах химических соединений.

Генеративный ИИ. Модели, основанные на архитектуре типа RAG, могут быть успешно использованы для автоматизации поиска благодаря интеграции семантических эмбеддинговых технологий, что позволяет преодолевать ограничения традиционных методов, связанных с ключевыми словами или классификационными кодами. Применение таких моделей обеспечивает сопоставимую с ручным поиском точность идентификации релевантных документов, однако риски генерации недостоверной информации, включая ложные приоритеты, остаются существенными и могут приводить к ошибочным решениям [24]. Примеры ошибок ИИ, такие как присвоение ложного приоритета или некорректная интерпретация химических структур, подчеркивают необходимость внедрения компенсационных механизмов, включающих экспертизу человеком на заключительном этапе и специализированные модули проверки данных, которые верифицируют соответствие сгенерированных выводов оригинальным патентным источникам [24][25].

В таблице 2 обобщены ключевые параметры безопасности, которые могут быть использованы при разработке больших языковых моделей для обработки регуляторной документации. Генеративные нейросети подходят для задач семантического поиска и систематизации документов благодаря способности анализировать контекстную информацию и выявлять скрытые паттерны (устойчивая, систематически повторяющаяся схема или модель) в текстовых данных, что особенно актуально для обработки сложной технической терминологии в регуляторных документах, однако их внедрение требует проведения валидации точности ответов модели для минимизации рисков.

Прикладные решения для экспертных систем

Документоцентричные платформы. При помо-щи систем анализа и оценки документов на основе регуляторных требований реализуются процессы автоматической валидации данных по принципам ALCOA+ (attributable (прослеживаемость), legible (читаемость), contemporaneous (своевременность), original (подлинность), accurate (точность), complete (полнота), consistent (последовательность), enduring (устойчивость), available (доступность)), семантической организации архивов, интеллектуальной классификации запросов и кросс-документного выявления несоответствий, что обеспечивает снижение трудозатрат на 40%, повышение глубины проверки документации в хода аудита и оперативное выявление рисков несоблюдения GxP [14][15][26]. Для установления связей между процессом производства и формированием регистрационного досье немаловажное значение играет автоматизация обработки рукописных записей лабораторных журналов средствами оптического распознавания символов, преобразующая неструктурированные данные в цифровой формат для обеспечения атрибутивности и прослеживаемости изменений.

При этом динамическая структуризация ведомственных/отраслевых руководств по обращению лекарственных средств, а также внутрикорпоративных документов в XML-формат с тегированием компонентов позволяет автоматически связывать разделы документов, например изменения требований к очистке оборудования, с данными журналов и актуализировать пересмотр связанных валидационных отчетов в онтологических системах типа OntoReg⁵, устраняя необходимость в ручном поиске и поддерживая актуальность существующих документов регуляторным требованиям и действующих версий документов архива при подготовке или внесении изменений в регистрационное досье [15].

Другие преимущества для пользователей раскрываются в возможности классификации запросов через модели распознавания семантического сходства на основе Clinical BERT, сопоставляющие вопросы пользователей с информационной базой знаний с точностью 90,66%, как, например, при направлении запроса о пределах стабильности препарата в категорию «Информация о продукте», что ускоряет обработку и стандартизирует ответы [14], тогда как поиск несоответствий реализует алгоритмы сравнения характеристик между взаимосвязанными документами, включая случаи расхождений заявленных параметров в валидационных отчетах и реальных измерений в аналитических листах, выявляя нарушения ALCOA+ или противоречия в регистрационных досье, где нарушения могут маркироваться системой как критическое отклонение от требований нормативно-правового акта [14].

Некоторые ограничения, например снижение точности распознавания рукописно введенных сложных химических формул при оптическом распознавании (менее 70%), системы компенсируют прогностической аналитикой, в том числе автоматической генерацией подсказок по аудиту электрофоретических данных через анализ соответствия требованиям ICH Q2, что демонстрирует их роль в трансформации регуляторных процессов [14][15]. Внедрение системы интеллектуальной подготовки документов (Intelligent Machine for Document Preparation, IMDP) в компании Eli Lilly продемонстрировало существенное сокращение временных затрат при подготовке документов: точность при создании документов достигла 89%, а скорость извлечения необходимой информации выросла в 3,6 раза [13]. Другой пример сокращения временных затрат при внедрении систем ИИ-контроля можно увидеть у компании Janssen, которая получила одобрение FDA на переход от серийного к непрерывному производству и сократила время от выходного анализа до выпуска серии с 30 до 10 дней [27].

Подобные результаты могут быть достигнуты благодаря автоматизации извлечения и структурирования данных, поддержке стандартов ALCOA+ (атрибутивность, прослеживаемость, современность), а также внедрению алгоритмов обработки естественного языка для анализа рукописных лабораторных записей, что устранило необходимость ручного ввода и верификации [7]. Например, при необходимости перекрестной проверки данных регистрационных карт, содержащихся в приложениях к отчету. Однако полная автоматическая генерация разделов документов по безопасности (например, разделы 2.3, 2.6 и 2.7 общего технического документа) сохраняет риски, связанные с интерпретацией контекстуальных нюансов и неструктурированных данных, требующих экспертного контроля для обеспечения регуляторной точности.

Исследования S. Viswanath и соавт. подчеркивают эффективность интеллектуальных систем, таких как IMDP, использующих NLP для автоматизированного поиска и интеграции данных из неструктурированных источников (текстовые документы) в шаблоны документов. Алгоритм CQM обрабатывает мультимодальные данные, включая тексты, таблицы и изображения, что позволяет сократить время подготовки документов в 3,6 раза при точности до 89%, превосходя традиционные методы [13]. Автореферирование и генерация текстовых разделов осуществляются через иерархическую кластеризацию семантически связанных фрагментов и последующее суммирование кластеров с помощью моделей типа BERT, обеспечивая релевантность контента [17].

Важной задачей является минимизация ошибок при интеграции данных: инструменты на базе SapBERT генерируют контекстные векторные представления, идентифицирующие ключевые сущности (например, медицинские термины), а проверка качества включает комплексную оценку по нескольким метрикам (например, ROUGE-L для полноты, BERTScore для семантической согласованности), позволяющую контролировать сохранение смысла оригинальных источников. Для оптимизации алгоритмической проверки предлагается трехуровневая схема: 1) автоматическая верификация через сравнение с эталонными онтологиями ADMET; 2) экспертный аудит происхождения данных с аннотированием источников; 3) динамическая коррекция на основе обратной связи [18].

Проблемы обработки и интерпретации данных, такие как обработка нестандартных форматов данных (химические структуры, графики) и валидация онтологической точности, частично решены через OCR и NLP, однако требуют ручной калибровки в случае сложных элементов. Интеграция с базами знаний типа IDAAPM (Integrated Database of ADMET and Adverse Effects of Predictive Modeling) предоставляет структурированные фармакологические данные для автоматического заполнения шаблонов, сокращая рутинные операции.

Контроль в реальном времени. Системы мониторинга в реальном времени находят применение в фармацевтическом производстве для непрерывного контроля критических процессов, особенно в асептических условиях, обязательным является соблюдение правил надлежащей производственной практики (GMP). Эти системы позволяют, например, автоматизировать обнаружение нарушений герметичности упаковки, отсутствие маркировки или несоответствие внешнего вида продукции, что значительно снижает риски, связанные с человеческим фактором, и повышает общую эффективность контроля качества [16][28].

Интеграция платформ с системами компьютерного зрения для реального мониторинга в асептических условиях производства требует алгоритмов, обеспечивающих высокую точность детекции аномалий и соответствие требованиям GMP, где применение систем реального времени на базе компьютерного зрения (YOLOv8) демонстрирует значительные преимущества благодаря высокой скорости обработки изображений, достигающей 30 и более кадров в секунду (FPS), что критично для обнаружения отклонений в динамических производственных процессах, таких как визуальный контроль укупорки флаконов или перемещения персонала в зонах чистых помещений [28].

Технические требования к таким системам: разрешение камер не менее 1920×1080 пикселей для детализации объектов; частота кадров не менее 30 FPS для обеспечения плавного анализа движущихся элементов; уровень освещенности от 500 лк для минимизации шумов; точность детекции аномалий ≥95% для корректной идентификации несоответствий, как, например, микродефекты упаковки или нарушения асептических процедур; калибровка алгоритмов под специфику производственных линий, включая адаптацию к изменениям освещения, конфигурации оборудования и типам продукции, что позволяет повысить надежность системы, хотя это сопряжено с необходимостью масштабной предварительной настройки и обучением моделей на репрезентативных наборах данных [16]. Так, системы компьютерного зрения могут автоматически сверять выполняемые оператором на производстве действия с последовательностью этапов, зафиксированных в технологических инструкциях и спецификациях, являющихся частью регистрационного досье. Результаты параметров контроля в режиме реального времени могут быть сопоставлены с утвержденными значениями и использованы при формировании отчета.

Преимуществами подобных систем являются снижение количества ручных проверок, повышение преемственности данных и возможность непрерывного аудита; к недостаткам можно отнести высокие первоначальные затраты на внедрение, необходимость постоянного дообучения моделей и риски, связанные с ложными срабатываниями. Для валидации предлагается использовать многоуровневую схему тестирования, включающую синтетические данные, контролируемые нарушения на испытательных стендах и постепенное внедрение в реальные производственные циклы с последующей корректировкой на основе обратной связи [16][28]. Результаты обработки систем компьютерного зрения могут автоматически фиксироваться, структурироваться и сопоставляться с регуляторными требованиями, заложенными в онтологических системах типа OntoReg и утвержденными в регистрационном досье спецификациями, и технологическими процессами.

Это позволит не только создать запись об инциденте в реальном времени, но и мгновенно сформировать соответствующий отчет об отклонении, обновить статусы рисков в связанных документах, а также инициировать корректирующие действия. Интеллектуальная система превращает единичное событие в структурированную, прослеживаемую и атрибутивную запись в документоцентричной платформе, напрямую связывая его с документами общего технического документа досье на лекарственный препарат. Это обеспечивает неразрывную связь между разрабатываемой/утвержденной документацией и производственной практикой, создавая надежную доказательную базу для регуляторных органов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, переход от фрагментарной автоматизации к комплексному управлению жизненным циклом регистрационного досье обеспечивает значительные операционные и качественные улучшения. Системы NLP на базе специализированных архитектур, таких как BioBERT и Calibrated Quantum Mesh с точностью извлечения сущностей до 96%, способны сократить время обработки документов досье на 45–64%, минимизируя ошибки ручной подготовки и ресурсозатраты. Предиктивные ансамблевые модели и графовые нейронные сети с AUC до 0,88 повышают точность прогноза одобрения препаратов за счет интеграции множества баз данных. Документоцентричные платформы с поддержкой ALCOA+, интегрирующие NLP для работы с неструктурированными источниками, сокращают сроки подготовки досье, обеспечивая сквозную прослеживаемость и соответствие GxP-требованиям. Системы реального времени на базе компьютерного зрения (YOLOv8) с точностью детекции ≥95% позволяют автоматизировать контроль производственных процессов, снижая риски нарушений GMP, однако их максимальная эффективность раскрывается при интеграции с документоцентричными платформами.

Цифровая трансформация процессов подготовки документов регистрационного досье может способствовать сокращению сроков вывода препаратов на рынок, повышению качества регистрационных документов. Однако внедрение цифровых систем сталкивается с методологическими проблемами, включая риск галлюцинаций генеративного ИИ, ограниченную интерпретируемость моделей и проблему валидации в условиях различий терминологических и нормативно-правовых требований между странами и регуляторными органами.

Для минимизации этих рисков необходимо развитие регуляторных стандартов валидации систем ИИ и машинного обучения, развертывание изолированных тестовых сред для критически значимых контекстов и внедрение многоуровневых схем аудита решений. Следует отметить, что обобщение эффективности таких технологий, как RAG, является предварительным, поскольку их результат критически зависит от реализации (состава векторной базы, стратегии поиска и ранжирования фрагментов).

Формирование окончательных выводов о преимуществах той или иной архитектуры требует их тестирования в единых регуляторных сценариях. Перспективные направления включают разработку унифицированного терминологического аппарата, создание самообучающихся систем пострегистрационного мониторинга безопасности.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: М.А. Ярошинский — концепция работы; Е.И. Балакин, А.С. Павлов — написание текста рукописи; М.В. Андреева — формулировка выводов; А.С. Павлов — работа с источниками литературы; А.Ю. Савченко, В.И. Пустовойт — утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Milan A. Yaroshinsky conceptualised the study. Evgenii I. Balakin, Alexander S. Pavlov drafted the manuscript. Maria V. Andreeva formulated the conclusions. Alexander S. Pavlov worked with literature sources. Alla Yu. Savchenko, Vasily I. Pustovoit approved the final version for publication.