Стратегические индикаторы в разработке оригинальных препаратов в 2024 году: анализ пайплайнов международных фармацевтических лидеров

ВВЕДЕНИЕ. Ключевое влияние на планирование разработки оригинальных лекарственных препаратов оказывают крупнейшие зарубежные фармацевтические компании. Для определения направлений развития разработки оригинальных препаратов в России актуален анализ мировых трендов и слабых сигналов (тенденций) — ранних индикаторов значимых в будущем инноваций.

ЦЕЛЬ. Выявление трендов и тенденций, способных оказать влияние на фармацевтическую разработку в России, путем анализа спектра разрабатываемых оригинальных препаратов крупнейшими зарубежными компаниями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен анализ планов разработки препаратов на 2024 г. 20 крупнейших на мировом рынке зарубежных фармацевтических компаний, имеющих наиболее высокие бюджеты на исследования и разработки. Проанализированы оригинальные препараты, запланированные к изучению в клинических исследованиях I фазы за период январь — май 2024 г. Применена концепция описательного исследования, которая базируется на ретроспективном анализе вторичных данных. Измерениями проведенного анализа являлись номенклатура разрабатываемых оригинальных препаратов, направления разработки, целевые классы, виды и группы препаратов. На основании количественной и качественной оценки проводилось определение трендов и тенденций (слабых сигналов) в разработке оригинальных препаратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. За анализируемый период 17 из 20 крупнейших фармацевтических компаний включили в исследования I фазы 84 оригинальных препарата. Больше всего разрабатываемых молекул определено в направлениях: «онкология», «эндокринология и обмен веществ», «сердечно-сосудистая система», «иммунология». 40 препаратов включены в исследования I фазы в направлении «онкология». Наибольшее количество препаратов (42%) относится к молекулам с относительно высокой молекулярной массой. На основании выявленного количества препаратов у нескольких разработчиков сделано предположение о наличии трендов разработки для следующих классов: «Большая молекула» — биспецифическое антитело (10 препаратов, 5 разработчиков); моноспецифическое антитело (8 препаратов, 7 разработчиков); конъюгат антитело — лекарственное средство (8 препаратов, 3 разработчика); «Малая молекула» — ингибиторы ферментов (9 препаратов, 6 разработчиков); «Препарат клеточной терапии» — препараты на основе CAR-T технологии (6 препаратов, 2 разработчика).

ВЫВОДЫ. Актуальными трендами в развитии таргетной терапии является разработка биспецифических антител и конъюгатов «антитело–лекарство» нового поколения, параллельно с разработкой САR-T препаратов на основе аутологичных Т-клеток, преимущественно для терапии злокачественных новообразований. Исследование препаратов группы мультиспецифических антител формирует тенденцию разработки препаратов для таргетной терапии рака. Создание низкомолекулярных ингибиторов ферментов определяет тренд разработки препаратов в различных терапевтических областях. Разработка ингибиторов ферментов, воздействующих на мишени, основанные на принципе синтетической летальности (такие как WRN и PRMT5), является тенденцией в разработке малых молекул для прицельной терапии злокачественных опухолей.

1. Schuhmacher A, Gassmann O, Hinder M, Hartl D. Comparative analysis of FDA approvals by top 20 pharma companies (2014-2023). Drug Discov Today. 2024;29(9):104128. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104128

2. Yao Y, Hu Y, Wang F. Trispecific antibodies for cancer immunotherapy. Immunology. 2023;169(4):389–99. https://doi.org/10.1111/imm.13636

3. Tapia-Galisteo A, Compte M, Álvarez-Vallina L, Sanz L. When three is not a crowd: Trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics. 2023;13(3):1028–41. https://doi.org/10.7150/thno.81494

4. Mullard A. Trispecific antibodies take to the clinic. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(10):657–8. https://doi.org/10.1038/d41573-020-00164-3

5. Shim H. Bispecific antibodies and antibody-drug conjugates for cancer therapy: technological considerations. Biomolecules. 2020;10(3):360. https://doi.org/10.3390/biom10030360

6. Lu RM, Hwang YC, Liu IJ, Lee CC, Tsai HZ, Li HJ, Wu HC. Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases. J Biomed Sci. 2020;27(1):1. https://doi.org/10.1186/s12929-019-0592-z

7. Lu J, Ding J, Liu Z, Chen T. Retrospective analysis of the preparation and application of immunotherapy in cancer treatment (Review). Int J Oncol. 2022;60(2):12. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5302

8. Pineda C, Illades-Aguiar B, Flores-Alfaro E, Leyva-Vázquez MA, Parra-Rojas I, Del Moral-Hernández O, et al. Mechanisms of action and limitations of monoclonal antibodies and single chain fragment variable (scFv) in the treatment of cancer. Biomedicines. 2023;11(6):1610. https://doi.org/10.3390/biomedicines11061610

9. Ruan DY, Wu HX, Meng Q, Xu RH. Development of antibody-drug conjugates in cancer: Overview and prospects. Cancer Commun (Lond). 2024;44(1):3–22. https://doi.org/10.1002/cac2.12517

10. Степанова ЕО, Моисеенко ФВ, Моисеенко ВМ. Конъюгированные моноклональные антитела. Практическая онкология. 2023;24(1):7–18. https://doi.org/10.31917/2401007

11. Василевич НИ, Честков АВ, Янг М, Сан Л. Химерные конъюганты на основе белков и пептидов в таргетной противораковой терапии. Лаборатория и производство. 2023;23(1):56–64. https://doi.org/10.32757/2619-0923.2023.1.23.56.64

12. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the «biological missile» for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. https://doi.org/2010.1038/s41392-022-00947-7

13. Ma Y, Huang Y, Zhao Y, Zhao S, Xue J, Yang Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 2024;25(7):901–11. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00159-1

14. Солопова ОН, Мисюрин ВА. Биспецифические антитела в клинике и клинических исследованиях (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):125–44. https://doi.org/2010.21320/2500-2139-2019-12-2-125-144

15. Kuchnio A, Samakai E, Hug E, Balmaña M, Janssen L, Amorim R, et al. Discovery of JNJ-88549968, a novel, first-in-class CALRmutxCD3 T-cell redirecting antibody for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2023;142(1):1777. https://doi.org/10.1182/blood-2023-173430

16. Saura-Esteller J, de Jong M, King L, Ensing E, Winograd B, de Gruijl T, et al. Gamma delta T-cell based cancer immunotherapy: Past — present — future. Front Immunol. 2022;13:915837. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915837

17. Scaletta L, Kuriakose T, Nanda S, Collins M, Darrah E, McInnes I, et al. Blockade of soluble and cell surface PAD activity prevents the generation of citrullinated autoantigens recognized by RA patients’ serum [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024;76(9).

18. Keri D, Walker M, Singh I, Nishikawa K, Garces F. Next generation of multispecific antibody engineering. Antib Ther. 2023;7(1):37–52. https://doi.org/10.1093/abt/tbad027

19. Amash A, Volkers G, Farber P, Griffin D, Davison K, Goodman A, et al. Developability considerations for bispecific and multispecific antibodies. mAbs. 2024;6(1):2394229. https://doi.org/10.1080/19420862.2024.2394229

20. Stone J, Pear Fish K, Ashok D, McKay L. Abstract ND01: ABBV-303: A novel NK and CD8 T cell engager specific for c-Met-expressing tumors. Cancer Research. 2024;84(7_Supplement):ND01. https://doi.org/10.1136/jitc-2024-SITC2024.1282

21. Motolani A, Martin M, Sun M, Lu T. The structure and functions of PRMT5 in human diseases. Life (Basel). 2021;11(10):1074. https://doi.org/10.3390/life11101074

22. Kalev P, Hyer ML, Gross S, Konteatis Z, Chen CC, Fletcher M, et al. MAT2A inhibition blocks the growth of MTAP-deleted cancer cells by reducing PRMT5-dependent mRNA splicing and inducing DNA damage. Cancer Cell. 2021;39(2):209-24. e11. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.010

23. Ikushima H, Watanabe K, Shinozaki-Ushiku A, Oda K, Kage H. Pan-cancer clinical and molecular landscape of MTAP deletion in nationwide and international comprehensive genomic data. ESMO Open. 2025;10(4):104535. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.104535

24. Engstrom L, Aranda R, Waters L, Moya K, Bowcut V, Vegar L, et al. MRTX1719 is an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor that exhibits synthetic lethality in preclinical models and patients with MTAP-deleted cancer. Cancer Discov. 2023;13(11):2412–31. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0669

25. Chan E, Shibue T, McFarland J, Gaeta B, Ghandi M, Dumont N, et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature. 2019;568(7753):551–6. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1102-x

26. Wainberg ZA. WRN helicase: Is there more to MSI-H than immunotherapy? Cancer Discov. 2024;14(8):1369–71. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0771

27. Mengoli V, Ceppi I, Sanchez A, Cannavo E, Halder S, Scaglione S, et al. WRN helicase and mismatch repair complexes independently and synergistically disrupt cruciform DNA structures. EMBO J. 2023;42(3):e111998. https://doi.org/10.15252/embj.2022111998

28. Morales-Juarez D., Jackson S. Clinical prospects of WRN inhibition as a treatment for MSI tumours. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):85. https://doi.org/10.1038/s41698-022-00319-y

29. Zhou D, Liu T, Rao X, Jie X, Chen Y, Wu Z, et al. Targeting diacylglycerol kinase α impairs lung tumorigenesis by inhibiting cyclin D3. Thorac Cancer. 2023;14(13):1179–91. https://doi.org/10.1111/1759-7714.14851

30. Fu L, Li S, Xiao W, Yu K, Li S, Yuan S, et al. DGKA mediates resistance to PD-1 blockade. Cancer Immunol Res. 2021;9(4):371–85. https://doi.org/10.1158/2326-6066.cir-20-0216

31. Sabnis R. Novel CDK2 inhibitors for treating cancer. ACS Med Chem Lett. 2020;11(12):2346–7. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.0c00500

32. Jensen L, Attfield K, Feldmann M, Fugger L. Allosteric TYK2 inhibition: Redefining autoimmune disease therapy beyond JAK1-3 inhibitors. EBioMedicine. 2023;97:104840. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104840

33. Nogueira M, Puig L, Torres T. JAK inhibitors for treatment of psoriasis: Focus on selective TYK2 inhibitors. Drugs. 2020; 80(4):341–52. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01261-8

34. Armstrong A, Gooderham M, Warren R, Papp K, Strober B, Thaçi D, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. J Am Acad Dermatol. 2023;88(1):29–39. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2022.07.002

35. Jagannath A, Taylor L, Ru Y, Wakaf Z, Akpobaro K, Vasudevan S, et al. The multiple roles of salt-inducible kinases in regulating physiology. Physiol Rev. 2023;103(3):2231–69. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2022.07.002

36. Меркулова ОВ, Меркулов ВА, Меркулова ОВ. Регуляторные механизмы внедрения генной и клеточной терапии в медицинскую практику в странах Восточной Азии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(1):29–41. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-1-29-41

37. Водякова МА, Покровский НС, Семенова ИС, Меркулов ВA, Мельникова ЕВ. Классификация продуктов клеточной терапии по степени манипулирования клеток и выполняемым функциям: анализ международных регуляторных подходов. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(5):533–46. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-1-29-41

38. Uscanga-Palomeque AC, Chávez-Escamilla AK, Alvizo-Báez CA, Saavedra-Alonso S, Terrazas-Armendáriz LD, Tamez-Guerra RS, et al. CAR-T cell therapy: From the shop to cancer therapy. Int J Mol Sci. 2023;24(21):15688. https://doi.org/10.3390/ijms242115688

39. Jones LA, Conway GE, Nguyen-Chi A, Burnell S, Jenkins GJ, Conlan RS, Doak SH. Investigating STEAP2 as a potential therapeutic target for the treatment of aggressive prostate cancer. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2023;69(4):179–87. https://doi.org/10.14715/cmb/2023.69.4.28

40. Zanvit P, van Dyk D, Fazenbaker C, McGlinchey K, Luo W, Pezold J, et al. Antitumor activity of AZD0754, a dnT-GFβRII-armored, STEAP2-targeted CAR-T cell therapy, in prostate cancer. J Clin Invest. 2023;133(22):e169655. https://doi.org/10.1172/JCI169655