Анализ локализации производства биотехнологических лекарственных препаратов в России с учетом происхождения активных фармацевтических субстанций

Введение

Основным драйвером роста мирового фармацевтического рынка в ближайшие пять лет станут биотехнологии, на которые будет приходиться 35% расходов¹. Биотехнологии являются одновременно и направлением, в котором наиболее активно разрабатываются инновационные лекарственные средства, и, в то же время, позволят сэкономить свыше 290 млрд долларов США в совокупных расходах до 2027 г. за счет разработок новых биоаналогов. Онкология и иммунология являются ведущими терапевтическими областями как по объемам продаж препаратов², так и по количеству их разработок. Около 40% клинических испытаний, запущенных в 2022 г. составляли исследования препаратов против онкологических заболеваний, среди которых CAR-T технологии, NK-клетки, моноклональные антитела³. В ближайшие годы будут расти мировые расходы на лечение аутоиммунных заболеваний в связи с появлением новых лекарственных препаратов и увеличением числа пациентов.

В последнее десятилетие российский фармацевтический рынок активно развивается, в том числе на фоне стратегии импортозамещения и поддержки промышленности. За прошедший период было выведено на рынок более 40 импортозамещающих и инновационных разработок, открыты более 30 новых производственных площадок, в том числе иностранных компаний [1, 2]. Направления инновационных разработок российских компаний совпадают с зарубежными — это противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы, противомикробные препараты, а среди лидеров такие компании, как ООО «Биокад», ЦВТ «ХимРар», АО «Р-Фарм» и др. [3].

Государственная политика в фармацевтической отрасли направлена на углубление степени локализации производства жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), а в отношении стратегически значимых лекарственных средств (СЗЛС) — на организацию производства по полному циклу на территории страны. Среди основных методов стимуляции этих процессов — преференции, заложенные в правило «третий лишний» в отношении государственных закупок лекарственных препаратов (ЛП), входящих в перечень ЖНВЛП. Они возникают у поставщиков ЛП при локализации их производства на территории России (РФ) или в странах Евразийского экономического союза (ЕАЭС)⁴. До 2017 г. было достаточно локализовать стадию упаковки и выпускающего контроля качества, но впоследствии правила были изменены⁵ и условием допуска стало производство всех стадий выпуска готовой лекарственной формы (ГЛФ) в РФ или ЕАЭС. Благодаря этим требованиям на рынке существенно возросла доля лекарственных препаратов отечественного производства [4, 5]. С ноября 2018 г. действуют дополнения к правилам «третий лишний». В случае лекарственных препаратов, все стадии производства которых, включая синтез активной фармацевтической субстанции (АФС), реализуются на территории ЕАЭС, действует ценовая преференция в размере 25%.

В принятой Стратегии развития фармацевтической промышленности до 2030 года⁶
(«Фарма-2030») среди основных мероприятий обеспечения доступа отечественной продукции на внутренний рынок значится установление приоритета в системе госзакупок для продукции, соответствующей перечню СЗЛС, производство которой осуществляется по полному производственному циклу, включая синтез фармацевтических субстанций. Согласно базовому прогнозу развития фармацевтической промышленности к 2030 г. по полному производственному циклу должно быть локализовано 80% всей номенклатуры СЗЛС. Центральное место в перечне СЗЛС занимают биотехнологические лекарственные препараты (БТЛП).

В Решении № 78 Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК)⁷ приведено определение биологических лекарственных препаратов, среди которых указаны БТЛП, а в Решении № 89 Совета ЕЭК⁸ дано определение биотехнологических препаратов. К ним относятся препараты, произведенные при помощи биотехнологических процессов с использованием технологии рекомбинантной ДНК, контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, гибридомных технологий, моноклональных антител или других биотехнологических процессов, то есть действующим веществом обычно являются крупные белковые молекулы, обладающие сложной гетерогенной структурой. В работе Ю.В. Олефира и соавт. [6] отмечено отсутствие общепринятой классификации БТЛП, а также необходимость включения в их состав таких групп препаратов, как вакцины, аллергены, бактериофаги и др.

В проведенном исследовании был использован расширенный подход к определению БТЛП и в качестве основного критерия включения в перечень БТЛП выступала технология получения целевого продукта с помощью культивирования клеток различных организмов. В классификацию вошли как исторически сложившиеся группы, традиционно причисляемые к БТЛП, — антибиотики, гормоны стероидной структуры, так и высокотехнологичные генотерапевтические препараты. В рамках ранее предложенной авторами классификации [7] весь пул БТЛП был разделен на две основные части: препараты на основе относительно малых биотехнологических молекул (массой до 1000 Да) и препараты на основе больших молекул (массой свыше 1000 Да). С учетом химической структуры и терапевтического действия выделены 8 классификационных групп: гормоны, моноклональные антитела, (в том числе биспецифические моноклональные антитела, белки слияния (фьюжн-белки) и конъюгаты), ферменты, рекомбинантные препараты крови (в том числе препараты цитокинов и факторов свертывания крови), вакцины, анатоксины, аллергены и бактериофаги (ВААБ), генотерапевтические препараты, а также препараты на основе малых молекул: антибиотики и гормоны стероидной структуры.

Цель работы — оценка степени локализации производства биотехнологических лекарственных препаратов на российском фармацевтическом рынке с учетом страны происхождения активной фармацевтической субстанции.

Материалы и методы

Информационная база БТЛП была создана на основе данных Государственного реестра лекарственных средств⁹ (ГРЛС), инструкций о применении лекарственных препаратов, базы данных продаж лекарственных препаратов компании DSM Group, научных публикаций и патентов.

С помощью разработанной программы на базе библиотеки Puppeteer для платформы Node.js® на языке JavaScript были собраны сведения о стадиях изготовления ГЛФ и странах производства АФС для всех БТЛП, обращавшихся на российском рынке в 2022 г. Программа осуществляет парсинг данных действующих регистрационных удостоверений с сайта ГРЛС по заданным МНН и структурирует их в файле формата JSON для последующей выгрузки в MS Excel.

Анализ проводился согласно схеме, представленной на рисунке 1. Препараты были разделены на семь групп по типу локализации производства:

1. ПЦ_рп: лекарственные препараты, субстанция и готовая лекарственная форма которого производятся на одном российском предприятии.
2. ПЦ_РФ: лекарственные препараты, готовая лекарственная форма которых производится на российском предприятии из субстанций отечественного производства.
3. Локализация ГЛФ с отечественными и импортными субстанциями: лекарственные препараты, готовая лекарственная форма которых производится на российском предприятии из субстанций и отечественного, и импортного производства. Это может быть как одно и то же вещество, так и разные субстанции в комбинированных препаратах. Так, например, при производстве порошка для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения Цефазолин (производитель АО «Биохимик», владелец регистрационного удостоверения ООО «Промомед РУС») используется субстанция от 6 поставщиков — собственного производства АО «Биохимик» и от 5 поставщиков из Китая.
4. Локализация ГЛФ с импортными субстанциями: ГЛФ изготавливается на территории Российской Федерации, а субстанции полностью закупаются в других странах.
5. Локализация/импорт ГЛФ: переходная стадия между импортом готовой лекарственной формы лекарственного препарата и его производством в Российской Федерации. В этом случае все стадии изготовления ГЛФ осуществляются параллельно и на территории Российской Федерации, и в ином государстве. Например, Ребиф® от ООО «Мерк», производящийся из швейцарской субстанции интерферона бета-1а на заводе ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» и на заводах Мерк Сероно С.п.А. в Италии и Швейцарии.
6. Локализация упаковки: на территории Российской Федерации производятся только стадии упаковки/фасовки во вторичную/третичную упаковку и выпускающий контроль качества готовой лекарственной формы препарата. Например, Иларис® от Новартис Фарма АГ, завершающие стадии производства которого локализованы на заводе ООО «СКОПИНФАРМ».
7. Импортируемый лекарственный препарат: все стадии производства ГЛФ и АФС производятся не в Российской Федерации.

Полученные данные были соотнесены с данными аудита продаж лекарственных препаратов от компании DSM Group за 2022 г., что позволило получить количественную оценку локализации производства биотехнологических лекарственных препаратов в Российской Федерации.

Результаты и обсуждение

При анализе международных непатентованных наименований (МНН), обращавшихся на российском фармацевтическом рынке в 2022 г., было выделено 385 МНН БТЛП и более 1500 торговых наименований¹⁰. Наибольшее количество МНН в группе антибиотиков — 129 и моноклональных антител — 70 (рис. 2). Сегмент генотерапевтических препаратов находится в начальной фазе развития [8, 9] — в 2022 г. в него входили только 3 МНН и соответствующие им 3 оригинальных препарата (один отечественный полного цикла производства и два импортных).

По итогам 2022 г. объем российского фармацевтического рынка достиг 2529 млрд руб. и 6190 млн упаковок, доля биотехнологических препаратов составила 18,3% в рублях и 6,6% в упаковках. Сегмент БТЛП показывал более высокие темпы роста, чем российский фармацевтический рынок в целом, — 18,8 против 13,3% в рублях и 3,7 против 1,2% в упаковках. Самыми быстрорастущими сегментами рынка БТЛП стали моноклональные антитела, ВААБ и ферменты. На 80% в рублях и 37% в упаковках продажи БТЛП были представлены государственным сегментом.

Самым крупным сегментом рынка БТЛП в стоимостном выражении являлись моноклональные антитела, за ними с большим отрывом идут антибиотики и препараты ВААБ. В упаковках наибольшие продажи в сегменте антибиотиков и гормонов стероидной структуры (табл. 1).

Анализ степени локализации производства БТЛП показал, что в объеме продаж в стоимостном и в натуральном выражении преобладали импортируемые препараты, 31,3 и 33,9% соответственно (табл. 1). Велика доля препаратов с локализированной стадией вторичной упаковки — 25,9% в рублях и 5,8% в упаковках. Только 26,6% БТЛП производились в 2022 г. по полному циклу, что соответствовало 25,6% в упаковках. Существенную долю в упаковках занимало производство ГЛФ из импортных субстанций — 23,7% рынка, в рублях — 6,2%.

Наиболее важными для импортозамещения являются препараты, входящие в СЗЛС. В 2020 г. список был расширен до 215 наименований, причем вакцины в него были включены одной строкой «Вакцины в соответствии с национальным календарем профилактических прививок и календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям»¹¹, что фактически увеличивает список еще на 33 МНН по данным календарей на 2023 г.

Из списка СЗЛС к биотехнологическим препаратам относятся 100 МНН с учетом вакцин, или 40,5% по номенклатуре. Из них на территории РФ не производятся субстанции для 21 МНН, то есть отечественными субстанциями по номенклатуре обеспечены 79% БТЛП (табл. 2).

В обновленной Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2030 г. даны планируемые показатели производства лекарственных средств перечня СЗЛС по полному производственному циклу, включая синтез фармацевтической субстанции. Согласно этому документу к 2030 г. по номенклатуре на территории РФ должны производиться 80% СЗЛС в базовом сценарии и 76,74% в консервативном, следовательно, в сегменте БТЛП есть запас по выполнению плана вплоть до 2029 г. В результате количественного анализа продаж биотехнологических препаратов перечня СЗЛС с учетом степени локализации производства, проведенного авторами работы на основе данных продаж DSM Group за 2022 г., были получены более низкие показатели. По полному циклу производились в России БТЛП в количестве 32,3% в рублях и 10,8% в упаковках от всего объема потребляемых биотехнологических препаратов, входящих в перечень СЗЛС. При этом использовались при производстве полностью или частично импортные субстанции в 39,6% объема реализованных упаковок, что соответствует 7,1% в стоимостном выражении. Доля импортируемых препаратов в перечне СЗЛС составила 34,3% в упаковках и 9,8% в рублях, а стадия вторичной упаковки была локализована в 39,7% в рублях и 10,5% в упаковках. Еще 11,2% в стоимостном выражении и 4,8% в натуральном находились на стадии перехода между импортом и локализацией, то есть производились параллельно на территории иностранного государства и в России.

Несмотря на удовлетворительную обеспеченность отечественными субстанциями БТЛП по номенклатуре перечня СЗЛС, количественные показатели рынка свидетельствуют о высокой импортозависимости как от фармацевтических субстанций, так и от импортируемых препаратов.

Заключение

Биотехнологические препараты занимают все более заметное положение на российском фармацевтическом рынке и показывают высокие значения среднего темпа роста, а также являются одним из ключевых направлений разработок российских компаний.

Самые высокие доли импорта и изготовления ГЛФ из импортных субстанций — в сегментах антибиотиков и гормонов стероидной структуры как в стоимостном, так и в натуральном выражении. Практически полностью обеспечивается производством по полному циклу сегмент рекомбинантных препаратов крови. Существенную часть локализации производства занимает стадия вторичной упаковки, доходя до 42,4% в группе моноклональных антител и 33,5% в группе вакцин, анатоксинов, аллергенов и бактериофагов в стоимостном выражении. Переходная стадия локализации/импорта представлена во всех сегментах рынка БТЛП, преимущественно на этой стадии находятся препараты из группы гормонов.

Список СЗЛС обеспечен отечественными субстанциями по номенклатуре на 79%, что
превышает целевые показатели стратегии «Фарма-2030» по плану до 2029 г. По полному циклу производится в России биотехнологических препаратов, находящихся в СЗЛС, около трети в рублях и десятая часть в упаковках.

Особенно значимыми направлениями для импортозамещения как воспроизведенными и (или)
биоаналоговыми, так и инновационными лекарственными препаратами являются разработка антибиотиков, гормональных препаратов, ферментов и моноклональных антител. Обеспокоенность по степени локализации вызывают также препараты из группы вакцин — несмотря на наличие отечественных вакцин, представлены они зачастую устаревшими монокомпонентными препаратами. Импортируемые вакцины являются поливалентными, содержат антигены большего количества инфекций или штаммов.

В целом по рынку биотехнологических препаратов можно констатировать сохраняющуюся высокую импортозависимость как от готовых лекарственных средств, так и от импортных субстанций, в том числе не находящихся под патентной защитой.