Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на его растворимость

Актуальность. Гипромеллозы фталат используют как компонент кишечнорастворимых оболочек перорально принимаемых препаратов. Долю фталатных групп в этом полимере нормируют, так как она оказывает существенное влияние на растворимость. Молекулярная масса гипромеллозы фталата не контролируется, и ее влияние на растворимость в средах с различным значением рН изучено недостаточно.

Цель. Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на кинетику растворения.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Оценку молекулярной массы полимера проводили методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР, используя для калибровки полиэтиленгликоли с известной молекулярной массой. Профили растворения гипромеллозы фталата с различной молекулярной массой изучали на основе спектров ¹Н ЯМР.

Результаты. Разработана методика оценки средней молекулярной массы гипромеллозы фталата методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР. Установлено, что образцы гипромеллозы фталата различаются по величине молекулярной массы полимера (наблюдаемый разброс значений молекулярной массы составил 10 кДа). Показано, что профиль растворения анализируемых образцов гипромеллозы фталата в водном буферном растворе (рН 5,59) в течение первого часа описывается линейной функцией. Угол наклона прямой, характеризующий скорость их растворения, лежит в интервале 10°–36°.

Выводы. Установлено, что различие в значениях молекулярной массы образцов гипромеллозы фталата существенно влияет на скорость их растворения. Показано, что зависимость скорости растворения гипромеллозы фталата от его молекулярной массы носит нелинейный характер. Обоснована необходимость проведения дальнейших исследований для вывода корреляционного уравнения зависимости скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от двух переменных (молекулярной массы и доли фталатных групп полимера).

1. Перцев ИМ, Зупанец ИА, Дегтярева ТВ. Правильное применение лекарств как фактор обеспечения их эффективности. Провизор. 2001;(6):19–22.

2. Зауер А. Применение производных целлюлозы в технологии покрытия таблеток. Фармацевтическая отрасль. 2018;(5):76–8.

3. Fukasawa M, Obara S. Molecular weight determination of hypromellose phthalate (HPMCP) using size exclusion chromatography with a multi-angle laser light scattering detector. Chem Pharm Bull. 2003;51(11):1304-1306. https://doi.org/10.1248/cpb.51.1304

4. Kato T, Tokuya T, Takahashi A. Measurements of molecular weight and molecular weight distribution for water-soluble cellulose derivatives used in the film coating of tablets. Kobunshi Ronbunshu. 1982;39(4):293–8. https://doi.org/10.1295/koron.39.293

5. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Северинова ЕЮ, Лутцева АИ. Применение метода диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР для анализа полисахаридов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(1):24–40. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-1-24-40

6. Provencher SW. An eigenfunction expansion method for the analysis of exponential decay curves. J Chem Phys. 1976;64(7):2772–7. https://doi.org/10.1063/1.432601

7. Bakkour Y, Vermeersch G, Morcellet M, Boschin F, Martel B, Azaroual N. Formation of cyclodextrin inclusion complexes with doxycyclin-hyclate: NMR investigation of their characterisation and stability. J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2006;54(1–2):109–14. https://doi.org/10.1007/s10847-005-5108-7

8. Danielsson J, Jarvet J, Damberg P, Gräslund A. Two-site binding of β-cyclodextrin to the Alzheimer Aβ(1–40) peptide measured with combined PFG-NMR diffusion and induced chemical shifts. Biochemistry. 2004;43(20):6261–9. https://doi.org/10.1021/bi036254p

9. Маклаков АИ, Скирда ВД, Фаткуллин НФ. Самодиффузия в растворах и расплавах. Казань: Изд. Казанского государственного университета; 1987.

10. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения средней молекулярной массы декстранов методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(9):60–3. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-9-60-63