Особенности и практические аспекты определения радиохимической чистоты рецепторспецифичных препаратов лютеция-177 на примере [¹⁷⁷Lu]Lu–PSMA-617

Одним из основных критериев качества радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП), используемых в клинической практике, является радиохимическая чистота (РХЧ). Результаты анализа РХЧ зависят от используемой методики анализа, а также параметров детектирования, специфичных для конкретной аналитической системы. При анализе данных литературы по синтезу, фармацевтической разработке, доклиническим и клиническим исследованиям одного и того же РФЛП можно отметить существенные различия результатов определения величины РХЧ, что обуславливает актуальность тщательного выбора условий анализа и исследования их влияния на результат. Цель работы: сопоставление опубликованных ранее и разработанных нами методик анализа РХЧ препаратов ¹⁷⁷Lu на примере [¹⁷⁷Lu]Lu–PSMA-617 для определения радиохимических примесей, а также определение параметров аналитической системы, оказывающих существенное влияние на интерпретацию полученных результатов анализа. Материалы и методы: в качестве модели препарата использовали образцы [¹⁷⁷Lu]Lu–PSMA-617 с объемной активностью ¹⁷⁷Lu 150–4800 МБк/мл, содержащего 10–100 мкмоль/л прекурсора PSMA-617 и 30 ммоль/л натрия ацетата в качестве буферного раствора (pH 4,5). Контроль препаратов проводили методами высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и тонкослойной хроматографии. Результаты: показано существенное влияние выбранной методики анализа на результаты оценки РХЧ [¹⁷⁷Lu]Lu–PSMA-617. Профиль возможных радиохимических примесей требует применения методик ВЭЖХ-анализа с высокой разрешающей способностью. Выводы: разработанный и применяемый нами метод является достаточно эффективным. Продемонстрировано влияние параметров детектирующей системы, в частности длины проточной кюветы, ее внутреннего объема, а также средств обработки аналитического сигнала (параметры выделения пиков, сглаживания, вычитание/подавление шума) на результаты оценки РХЧ. Данный факт требует проведения процедур валидации с учетом особенностей конкретной аналитической системы, а также демонстрирует необходимость оценки межлабораторной прецизионности в рамках внедрения и верификации аналитических методик.

1. Dolgin E. Radioactive drugs emerge from the shadows to storm the market. Nat Biotechnol. 2018;36(12):1125–7. https://doi.org/10.1038/nbt1218-1125

2. Sgouros G, Bodei L, McDevitt MR, Nedrow JR. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):589–608. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9

3. Herrero Álvarez N, Bauer D, Hernández-Gil J, Lewis JS. Recent advances in radiometals for combined imaging and therapy in cancer. ChemMedChem. 2021;16(19): 2909–41. https://doi.org/10.1002/cmdc.202100135

4. Banerjee S, Pillai MRA, Russ Knapp FF. Lutetium-177 therapeutic radiopharmaceuticals: linking chemistry, radiochemistry, and practical applications. Chem Rev. 2015;115(8):2934–74. https://doi.org/10.1021/cr500171e

5. Hennrich U, Kopka K. Lutathera®: the first FDA- and EMA-approved radiopharmaceutical for peptide receptor radionuclide therapy. Pharmaceuticals. 2019;12(3):114. https://doi.org/10.3390/ph12030114

6. Kratochwil C, Fendler WP, Eiber M, Baum R, Bozkurt MF, Czernin J, et al. EANM procedure guidelines for radionuclide therapy with ¹⁷⁷Lu-labelled PSMA-ligands (¹⁷⁷LuPSMA-RLT). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(12): 2536–44. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04485-3

7. Ferdinandus J, Violet J, Sandhu S, Hofman MS. Prostate-specific membrane antigen theranostics: therapy with lutetium-177. Curr Opin Urol. 2018;28(2):197–204. https://doi.org/10.1097/mou.0000000000000486

8. Emmett L, Willowson K, Violet J, Shin J, Blanksby A, Lee J. Lutetium ¹⁷⁷PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci. 2017;64(1):52–60. https://doi.org/10.1002/jmrs.227

9. Chakraborty S, Vimalnath KV, Chakravarty R, Sarma HD, Dash A. Multidose formulation of readyto-use ¹⁷⁷Lu–PSMA-617 in a centralized radiopharmacy set-up. Appl Radiat Isot. 2018;139:91–7. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2018.04.033

10. de Zanger RMS, Chan HS, Breeman WAP, de Blois E. Maintaining radiochemical purity of [¹⁷⁷Lu]Lu–DOTA-PSMA-617 for PRRT by reducing radiolysis. J Radioanal Nucl Chem. 2019;321:285–91. https://doi.org/10.1007/s10967-019-06573-y

11. de Blois E, Chan HS, Konijnenberg M, de Zanger R, Breeman WAP. Effectiveness of quenchers to reduce radiolysis of (111)In- or (177)Lu-labelled methionine-containing regulatory peptides. Maintaining radiochemical purity as measured by HPLC. Curr Top Med Chem. 2013;12(23):2677–85. https://doi.org/10.2174/1568026611212230005

12. de Blois E, Chan HS, de Zanger R, Konijnenberg M, Breeman WAP. Application of single-vial ready-foruse formulation of ¹¹¹In- or ¹⁷⁷Lu-labelled somatostatin analogs. Appl Radiat Isot. 2014;85:28–33. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.10.023

13. Mathur A, Prashant V, Sakhare N, Chakraborty S, Vimalnath KV, Mohan RK, et al. Bulk scale formulation of therapeutic doses of clinical grade ready-to-use ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE: the intricate radiochemistry aspects. Cancer Biother Radiopharm. 2017;32(7):266–73. https://doi.org/10.1089/cbr.2017.2208

14. Chakraborty S, Chakravarty R, Shetty P, Vimalnath KV, Sen IB, Dash A. Prospects of medium specific activity (177)Lu in targeted therapy of prostate cancer using (177)Lu-labeled PSMA inhibitor. J Labelled Comp Radiopharm. 2016;59(9):364–71. https://doi.org/10.1002/jlcr.3414

15. Wieczorek Villas Boas CA, Pereira Dias LA, Nakamura Matsuda MM, Bortoleti de Araújo E. Stability in the production and transport of 177Lu labelled PSMA. Brazilian J Radiat Sci. 2021;9(1):1–12. https://doi.org/10.15392/bjrs.v9i1.1619

16. Martin S, Tönnesmann R, Hierlmeier I, Maus S, Rosar F, Ruf J, et al. Identification, characterization, and suppression of side products formed during the synthesis of [¹⁷⁷Lu]Lu–PSMA-617. J Med Chem. 2021;64(8):4960–71. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00045

17. Zaknun JJ, Bodei L, Mueller-Brand J, Pavel ME, Baum RP, Hörsch D, et al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(5):800–16. https://doi.org/10.1007/s00259-012-2330-6

18. Кодина ГЕ, Малышева АО, Ларенков АА, Брускин АБ. Присутствие возможных примесей в радиофармацевтических лекарственных препаратах и методы их определения. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):244–62. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-3-244-262

19. Mu L, Hesselmann R, Oezdemir U, Bertschi L, Blanc A, Dragic M, et al. Identification, characterization and suppression of side-products formed during the synthesis of high dose 68 GaDOTA-TATE. Appl Radiat Isot. 2013;76:63–9. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2012.07.022

20. Larenkov AA, Maruk AYa, Kodina GE. Intricacies of the determination of the radiochemical purity of ⁶⁸Ga preparations: possibility of sorption of ionic ⁶⁸Ga species on reversed-phase columns. Radiochemistry. 2018;60: 625–33. https://doi.org/10.1134/S1066362218060103

21. Maruk AYu, Larenkov A.A. Determination of ionic 68 Ga impurity in radiopharmaceuticals: major revision of radio-HPLC methods. J Radioanal Nucl Chem. 2020;323: 189–95. https://doi.org/10.1007/s10967-019-06964-1

22. Liu S, Edwards DS. Bifunctional chelators for therapeutic lanthanide radiopharmaceuticals. Bioconjug Chem. 2001;12(1):7–34. https://doi.org/10.1021/bc000070v

23. Breeman WAP. Practical aspects of labeling DTPA-and DOTA-peptides with ⁹⁰Y, ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga for peptide-receptor scintigraphy and peptide-receptor radionuclide therapy in preclinical and clinical applications. University of New Mexico Health Sciences Center, College of Pharmacy; 2012. https://pharmacyce.unm.edu/program_information/freelessonfiles/vol16lesson5.pdf

24. Breeman WAP, Chan SH, de Zanger RMS, Konijnenberg MK, de Blois E. Overview of development and formulation of ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE for PRRT. Curr Radiopharm. 2016;9(1):8–18. https://doi.org/10.2174/1874471008666150313111131