Гликопептидные антибиотики: структурно-функциональные аспекты, применение в медицине и стандартизация

В последние годы для лечения тяжелых бактериальных инфекций широко применяются гликопептидные антибиотики. Длительное использование в медицинской практике антибиотиков первого поколения этой группы соединений (ванкомицин и тейкопланин) способствовало появлению устойчивых к ним бактерий. Для решения проблемы резистентности были разработаны три новых гликопептидных антибиотика: далбаванцин, телаванцин и оритаванцин.

Цель работы:  анализ и обобщение данных литературы и действующих стандартов качества, касающихся антибиотиков гликопептидной природы.

В работе приведены основные сведения об истории открытия антибиотиков-гликопептидов природного происхождения (ванкомицин, тейкопланин) и их производных (телаванцин, оритаванцин, далбаванцин). Охарактеризована структура гликопептидных антибиотиков, описаны их основные свойства, применение и распространение на фармацевтическом рынке. Приведена информация о спектре антибактериальной активности ванкомицина, тейкопланина и их полусинтетических производных. Рассмотрены подходы к стандартизации ванкомицина и тейкопланина, приведены основные требования ведущих фармакопей к качеству ванкомицина, тейкопланина и препаратов на их основе. Проведенное исследование показало, что гликопептидные антибиотики продолжают оставаться крайне востребованными благодаря высокой эффективности при лечении заболеваний, вызванных грамположительными бактериями. Однако на настоящий момент разработаны и введены в ведущие зарубежные фармакопеи стандарты качества только на два представителя этой группы антибиотиков: ванкомицин и тейкопланин. Обобщение данных литературных источников показало, что дальнейшая разработка модификаций гликопептидных антибиотиков направлена на создание соединений, характеризующихся пролонгированным действием и большей эффективностью действия против патогенных микроорганизмов. Таким образом, внимание исследователей должно быть направлено на дальнейшую стандартизацию новейших производных гликопептидных антибиотиков: телаванцин, оритаванцин и далбаванцин.

1. Levin DP. Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. 2006;42 Suppl 1:S5–12. https://doi.org/10.1086/491709

2. Phillips-Jones MK, Lithgo R, Dinu V, Gillis RB, Harding JE, Adams GG, Harding SE. Full hydrodynamic reversibility of the weak dimerization of vancomycin and elucidation of its interaction with VanS monomers at clinical concentration. Sci Rep. 2017;7(1):12697. https://doi.org/10.1038/s41598-017-12620-z

3. Zeng D, Debabov D, Hartsell TL, Cano RJ, Adams S, Schuyler JA, et al. Approved glycopeptide antibacterial drugs: mechanism of action and resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(12):a026989. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a026989

4. Lambert M. IDSA Guidelines on the treatment of MRSA infections in adults and children. Am Fam Physician. 2011;84(4):455–63.

5. Блатун ЛА, Крутиков МГ, Гришина ИА, Бобровников АЕ, Алексеев АА, Светухин АМ, Яковлев ВП. Клинико-лабораторная оценка эффективности ванкомицина (эдицин) при лечении гнойных ран кожи и мягких тканей, ожоговых ран и инфекционных осложнений ожоговой болезни. Антибиотики и химиотерапия. 2000;45(2):22–7.

6. Barna JC, Williams DH, Strazzolini P, Malabarba A, Leung TW. Structure and conformation of epimers derived from the antibiotic teicoplanin. J Antibiot (Tokyo). 1984;37(10):1204–8. https://doi.org/10.7164/antibiotics.37.1204

7. Borghi А, Coronelli C, Faniuolo L, Allievi G, Pallanza R, Gallo GG. Teichomycins, new antibiotics from actinoplanes teichomyceticus nov. sp. IV. Separation and characterization of the components of teichomycin (teicoplanin). J Antibiot (Tokyo). 1984;37(6):615–20. https://doi.org/10.7164/antibiotics.37.615

8. Mackay JP, Gerhard U, Beauregard DA, Westwell MS, Searle MS, Williams DH. Glycopeptide antibiotic activity and the possible role of dimerization: a model for biological signaling. J Am Chem Soc. 1994;116(11):4581–90. https://doi.org/10.1021/ja00090a006

9. Дмитриева НВ, Петухова ИН, Григорьевская ЗВ, Багирова НС, Терещенко ИВ, Ключникова ИА, Дьякова СА. Cравнительный анализ активности гликопептидов и линезолида в отношении нозокомиальных штаммов грамположительных микроорганизмов, выделенных от онкологических пациентов. Сибирский онкологический журнал. 2021;20(5):93–9 https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-5-93-99

10. Harding I, Sorgel F. Comparative pharmacokinetics of teicoplanin and vancomycin. J Chemother. 2000;12 Suppl 5:15–20. https://doi.org/10.1080/1120009X.2000.11782313

11. Lewis P, Garaud JJ, Parenti F. A multicentre open clinical trial of teicoplanin in infections caused by Gram-positive bacteria, J Antimicrob Chemother. 1988;21(Suppl A):61–7. https://doi.org/10.1093/jac/21.suppl_a.61

12. Svetitsky S, Leibovici L, Paul M. Comparative efficacy and safety of vancomycin versus teicoplanin: systematic review and meta-analysis. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(10):4069–79. https://doi.org/10.1128/aac.00341-09

13. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmacological profile and clinical perspectives. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(5):471–8. https://doi.org/10.1016/j.coph.2004.04.006

14. Nawar T, Kanafani ZA. Telavancin (VIBATIV) for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13(7):825–33. https://doi.org/10.1586/14787210.2015.1043889

15. Markham A. Oritavancin: first global approval. Drugs. 2014;74(15):1823–8. https://doi.org/10.1007/s40265-014-0295-4

16. Zhanel GG, Calic D, Schweizer F, Zelenitsky S, Adam H, Lagace-Wiens PRS, et al. New lipoglycopeptides: a comparative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin. Drugs. 2010;70(7):859–86. https://doi.org/10.2165/11534440-000000000-00000

17. Smith JR, Roberts KD, Rybak MJ. Dalbavancin: a novel lipoglycopeptide antibiotic with extended activity against gram-positive infections. Infect Dis Ther. 2015;4(3):245–58. https://doi.org/10.1007/s40121-015-0077-7

18. Павлов АЮ, Преображенская МН. Химическая модификация гликопептидных антибиотиков. Биоорганическая химия. 1998;24(9):644–62.

19. Kahne D, Leimkuhler C, Lu W, Walsh Ch. Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics, Chem Rev. 2005; 105(2):425–48. https://doi.org/10.1021/cr030103a

20. Sieradzki K, Tomasz A. Inhibition of cell wall turnover and autolysis by vancomycin in a highly vancomycin-resistant mutant of Staphylococcus aureus. J Bacteriol. 1997;179(8):2557–66. https://doi.org/10.1128/jb.179.8.2557-2566.1997

21. Beauregard DA, Williams DH, Gwynn MN, Knowles DJ. Dimerization and membrane anchors in extracellular targeting of vancomycin group antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(3):781–5. https://doi.org/10.1128/aac.39.3.781

22. Lunde CS, Hartouni SR, Janc JW, Mammen M, Humphrey PP, Benton BM. Telavancin disrupts the functional integrity of the bacterial membrane through targeted interaction with the cell wall precursor Lipid II. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(8):3375–83. https://doi.org/10.1128/aac.01710-08