Особенности проведения биоаналитической части исследования эквивалентности биоаналогичного препарата надропарина кальция

Для сравнительного изучения фармакодинамики и подтверждения эквивалентности препаратов низкомолекулярных гепаринов (НМГ) согласно современным регуляторным требованиям необходимо сопоставить три фармакодинамических показателя: анти-Ха и анти-IIа активности и концентрацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). Цель работы — анализ особенностей проведения биоаналитической части исследования эквивалентности биоаналогичного препарата надропарина кальция при подкожном введении. Материалы и методы: определение анти-Ха и анти-IIа активности НМГ и содержания TFPI в образцах плазмы крови человека, полученных после однократного подкожного введения тестируемого и референтного препаратов в одной дозе, выполнено с применением коммерчески доступных наборов реагентов и предварительно валидированных методик. Основные фармакодинамические параметры (суррогатные фармакокинетические маркеры): максимальная активность или концентрация (A_max или С_max), время достижения максимальной активности или концентрации (Т_max), площадь под кривой «активность (концентрация) — время» (AUC), период полувыведения (T_1/2) рассчитаны внемодельным методом статистических моментов и  выполнена их дальнейшая статистическая обработка. Результаты: полученные результаты оценки анти-Ха активности и TFPI позволили рассчитать и сопоставить фармакодинамические параметры (А_max или C_max, AUC_0-24, AUC_0-∞, Т_max, T_1/2), а также оценить доверительные интервалы, необходимые для подтверждения эквивалентности исследованных препаратов. Данные по значениям анти-IIа активности имели характер колебаний в пределах одного уровня, что не позволило рассчитать и сопоставить фармакодинамические параметры. Выводы: выявлены особенности, которые необходимо учитывать при планировании исследований фармакодинамики препаратов надропарина кальция: целесообразность разделения каждого образца при отборе с получением двух испытуемых аликвот (одна для определения анти-Ха и анти-IIа активностей, вторая — для анализа TFPI) для корректного выполнения аналитического этапа; достаточность подтверждения отсутствия мешающего  влияния  действующего  вещества  на   аналитическую   процедуру  при валидации  биоаналитических  методик  оценки  анти-Ха  активности,  анти-IIа активности и  содержания  TFPI  в  плазме  крови  человека,  валидированных в диапазоне концентраций 0,024–0,182 МЕ/мл, 0,0069–0,052 МЕ/мл и  1,56–100  нг/мл соответственно; возможность получения данных, не позволяющих рассчитать фармакодинамические параметры и сопоставить доверительные интервалы для всех трех фармакодинамических показателей.  Указанные  особенности  могут быть характерны для других препаратов НМГ.

1. Hoffmann U, Harenberg J, Bauer K, Huhle G, Tolle AR, Feuring M, Christ M. Bioequivalence of subcutaneous and intravenous body-weight-independent high-dose low-molecular-weight heparin Certoparin on anti-Xa, Heptest, and tissue factor pathway inhibitor activity in volunteer. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13(4):289–96. https://doi.org/10.1097/00001721-200206000-00003

2. Feng L, Shen-Tu J, Liu J, Chen J, Wu L, Huang M. Bioequivalence of generic and branded subcutaneous enoxaparin: A single-dose, randomized-sequence, open-label, two-period crossover study in healthy Chinese male subjects. Clin Ther. 2009;31(7):1559– 67. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2009.07.017

3. Gadiko C, Thota S, Tippabotla SK. Pharmacokinetic parameters to be evaluated for selected low molecular weight heparins in bioequivalence studies. Int J Pharm Sci Res. 2012;3(11):4065–72. https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.3(11).4065-72

4. Gadiko C, Tippabhotla SK, Thota S, Cheerla R, Betha MR, Vobalaboina V. Bioequivalence study of two subcutaneous formulations of dalteparin: randomized, single-dose, two-sequence, two-period, cross-over study in healthy volunteers. J Drug Assess. 2013;2(1):21–9. https://doi.org/10.3109/21556660.2013.781504

5. Boubaker H, Grissa MH, Sassi M, Chakroun T, Beltaief K, Hassine M, et al. Generic and branded enoxaparin bioequivalence: A clinical and experimental study. J Bioequiv Availab. 2015;7(5):225–8. https://doi.org/10.4172/jbb.1000244

6. Martinez González J, Monreal M, Ayani Almagia IA, Llaudo Garín J, Ochoa Diaz de Monasterioguren L, Gutierro Adúriz I. Bioequivalence of a biosimilar enoxaparin sodium to Clexane® after single 100 mg subcutaneous dose: results of a randomized, double-blind, crossover study in healthy volunteers. Drug Des Devel Ther. 2018;12:575–82. https://doi.org/10.2147/DDDT.S162817

7. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007

8. Воробьев АВ, Чабров АМ, Савченко АА, Макацария АД Патогенетические особенности применения антикоагулянтной терапии у онкологических больных. Акушерство, гинекология и репродукция. 2016;10(1):26–37. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2015.10.1.026-037

9. Бицадзе ВО, Макацария АД. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Российский медицинский журнал. 2000;8(18):772.

10. Fan P, Gao Y, Zheng M, Xu T, Schoenhagen P, Jin Z. Recent progress and market analysis of anticoagulant drugs. J Thorac Dis. 2018;10(3):2011–25. https://doi.org/10.21037/jtd.2018.03.95

11. Qiu M, Huang S, Luo C, Wu Z, Liang B, Huang H, et al. Pharmacological and clinical application of heparin progress: An essential drug for modern medicine. Biomed Pharmacother. 2021;139:111561. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111561

12. Стуров НВ. Клиническая фармакология НМГ: важнейшие аспекты. Трудный пациент. 2006;4(11):38–42. [Sturov NN. Clinical pharmacology of low molecular weight heparins: the most important aspects. Trudny patsient = Difficult Patient. 2006;4(11):38–42 (In Russ.)]

13. Низкомолекулярные гепарины: оригинальные препараты и их биоаналоги — выбор в клинической практике. Семинар. Атеротромбоз. 2017;(2):142–51.

14. Fareed J, Hoppensteadt D, Walenga J, Iqbal O, Ma Q, Jeske W, Sheikh T. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of enoxaparin: implications for clinical practice. Clin Pharmacokinet. 2003;42(12):1043–57. https: //doi.org/10.2165/00003088-200342120-00003

15. Дмитриев ВВ, Липай НВ, Мигаль НВ, Бегун ИВ, Дмитриев ЕВ. Фармакокинетика низкомолекулярных гепаринов при тромбозах, осложнивших лечение детей с онкологическими заболеваниями. Онкогематология. 2021;16(1):73–82. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2021-16-1-73-82

16. Rico S, Antonijoan RM, Ballester MR, Gutierro I, Ayani I, Martinez-Gonzalez J, et al. Pharmacodynamics assessment of Bemiparin after multiple prophylactic and single therapeutic doses in adult and elderly healthy volunteers and in subjects with varying degrees of renal impairment. Thromb Res. 2014;133(6):1029–38. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.03.038

17. Egan G, Ensom MH. Measuring anti-factor Хa activity to monitor low-molecular-weight heparin in obesity: a critical review. Can J Hosp Pharm. 2015;68(1):33–47. https://doi.org/10.4212/cjhp.v68i1.1423

18. Nutescu EA, Burnett A, Fanikos J, Spinler S, Wittkowsky A. Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):15–31. https://doi.org/10.1007/s11239-015-1314-3

19. Pannucci CJ, Fleming KI, Bertolaccini CB, Prazak AM, Huang LC, Pickron TB. Assessment of anti-factor Xa levels of patients undergoing colorectal surgery given once-daily enoxaparin prophylaxis: a clinical study examining enoxaparin pharmacokinetics. JAMA Surg. 2019;154(8):697–704. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2019.1165

20. Cihlar R, Sramek V, Papiez A, Penka M, Suk P. Pharmacokinetic comparison of subcutaneous and intravenous nadroparin administration for thromboprophylaxis in critically ill patients on vasopressors. Pharmacology. 2020;105(1–2):73–8. https://doi.org/10.1159/000502847