Современные подходы к подтверждению терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов локального действия в желудочно-кишечном тракте

Развитие знаний об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, действующих локально, увеличение количества разрабатываемых и воспроизведенных препаратов стало основанием для разработки новых научных подходов к выбору методик организации и проведения исследований терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, действующих локально в желудочно-кишечном тракте (ЛЖК-препараты). На сегодняшний день обновлены многие международные рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности (БЭ) ЛЖК-препаратов, в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) подобные рекомендации отсутствуют. Таким образом, создание единых методологических подходов к планированию клинических исследований подобных препаратов, проводимых на территории ЕАЭС, является актуальным. Цель работы — анализ зарубежных подходов к планированию, проведению и экспертной оценке исследований терапевтической эквивалентности ЛЖК-препаратов. Проведен анализ руководств Европейского агентства по лекарственным средствам и Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США по планированию, проведению и оценке исследований биоэквивалентности ЛЖК-препаратов. Сделан вывод о вытеснении клинических исследований при выборе метода исследования БЭ экспериментальными подходами, обеспечивающими чувствительную и точную оценку различий тестируемого ЛЖК-препарата и референтного препарата in vitro с применением индивидуального подхода с учетом механизма действия, лекарственной формы и места действия. Приведены примеры процедур исследований препаратов, имеющих сложный биофармацевтический профиль и демонстрирующих сложности при проведении исследований их биоэквивалентности, большое внимание уделено исследованиям препаратов месалазина. Результаты проведенного анализа могут служить основой создания единого методологического подхода к организации и проведению исследований терапевтической эквивалентности ЛЖК-препаратов в Российской Федерации и ЕАЭС.

1. Vetchy D, Frybortova K, Rabiskova M, Daneckova H. Bioequivalence studies of pharmaceutical preparations. Cas Lek Cesk. 2007;146(5):431–3. PMID: 175549632.

2. Горячев ДВ, Уварова НЕ. Обоснование возможности проведения исследований терапевтической эквивалентности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(2):79–84. [Goryachev DV, Uvarova NE. Substantiation of the possibility of conducting therapeutic equivalence studies. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(2):79–4 (In Russ.)] https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-2-79-84.

3. Jiang X, Yang Y, Stier E. Bioequivalence for drug products acting locally within gastrointestinal tract. In: Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York – Heidelberg – Dordrecht – London: Springer; 2014. P. 297–334.

4. Yu A, Sun D, Li BV, Yu LX. Bioequivalence history. In: Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York – Heidelberg – Dordrecht – London: Springer; 2014.P. 1–27.

5. Zhang X, Zheng N, Lionberger RA, Yu LX. Innovative approaches for demonstration of bioequivalence: the US FDA perspective. Ther Deliv. 2013;4(6):725–40. https://doi.org/10.4155/tde.13.41

6. Chen ML, Shah V, Patnaik R, Adams WA, Hussain A, Conner D, et al. Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview. Pharm Res. 2001;18(12):1645–50. https://doi.org/10.1023/a:1013319408893

7. Zou P, Yu LX. Pharmacodynamic endpoint bioequivalence studies. In: Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York – Heidelberg – Dordrecht – London: Springer; 2014.P. 217–41.

8. Shreya AB, Raut SY, Managuli RS, Udupa N, Mutalik S. Active targeting of drugs and bioactive molecules via oral administration by ligand-conjugated lipidic nanocarriers: recent advances. AAPS Pharm SciTech. 2018;20(1):15. https://doi.org/10.1208/s12249-018-1262-2

9. Homayun B, Lin X, Choi HJ. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for biopharmaceuticals. Pharmaceutics. 2019;11(3):129. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11030129

10. Hua S. Advances in oral drug delivery for regional targeting in the gastrointestinal tract – influence of physiological, pathophysiological and pharmaceutical factors. Front Pharmacol. 2020;11:524. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00524

11. Sferrazza G, Siviero PD, Nicotera G, Turella P, Serafino A, Blandizzi C, Pierimarchi P. Regulatory framework on bioequivalence criteria for locally acting gastrointestinal drugs: the case for oral modified release mesalamine formulations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10(9):1007–19. https://doi.org/10.1080/17512433.2017.1348227

12. Lionberger RA. FDA critical path initiatives: opportunities for generic drug development. AAPS J. 2008;10(1):103–9. https://doi.org/10.1208/s12248-008-9010-2

13. Wilson AM, Lipworth BJ. Dose-response evaluation of the therapeutic index for inhaled budesonide in patients with mild-to-moderate asthma. Am J Med. 2000;108(4):269–75. https://doi.org/10.1016/s0002-9343(99)00435-0

14. Silkoff PE, McClean P, Spino M, Erlich L, Slutsky AS, Zamel N. Dose–response relationship and reproducibility of the fall in exhaled nitric oxide after inhaled beclomethasone dipropionate therapy in asthma patients. Chest. 2001; 119(5):1322–8. https://doi.org/10.1378/chest.119.5.1322

15. Kharitonov SA, Barnes PJ. Effects of corticosteroids on noninvasive biomarkers of inflammation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):191–9. https://doi.org/10.1513/pats.200402-011ms

16. Zietkowski Z, Kucharewicz I, Bodzenta-Lukaszyk A. The influence of inhaled corticosteroids on exhaled nitric oxide in stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2005;99(7):816–24. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2004.12.008

17. Steinijans VW, Neuhäuser M, Bretz F. Equivalence concepts in clinical trials. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2000;25(1):38–40. https://doi.org/10.1007/bf03190056

18. Laster LL, Johnson MF. Non-inferiority trials: the ‘at least as good as’ criterion. Stat Med. 2003;22(2):187–200. https://doi.org/10.1002/sim.1137

19. Zhang Z. Non-inferiority testing with a variable margin. Biom J. 2006;48(6):948–65. https://doi.org/10.1002/bimj.200610271

20. Zhi J, Melia AT, Eggers H, Joly R, Patel IH. Review of limited systemic absorption of orlistat, a lipase inhibitor, in healthy human volunteers. J Clin Pharmacol. 1995;35(11):1103–8. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1995.tb04034.x

21. Schröder H, Campbell DE. Absorption, metabolism and excretion of salicylazosulfapyridine in man. Clin Pharmacol Ther. 1972;13(4):539–51. https://doi.org/10.1002/cpt1972134539

22. Qureshi AI, Cohen RD. Mesalamine delivery system: do they really make much difference? Adv Drug Deliv Rev. 2005; 57(2):281–302. https://doi.org/10.1016/j.addr.2004.08.008

23. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, et al. Metabolism and urinary excretion of 5-amino salicylic acid in healthy volunteers when given intravenously or released for absorption at different sites in the gastrointestinal tract. Gut. 1987;28(2):196–200. https://doi.org/10.1136/gut.28.2.196

24. Rudolph MW, Klein S, Beckert TE, Petereit H, Dressman JB.A new 5-aminosalicylic acid multi-unit dosage form for the therapy of ulcerative colitis. Eur J Pharm Biopharm. 2001;51(3):183–90. https://doi.org/10.1016/s0939-6411(01)00134-5

25. Sandborn WJ. Rational selection of oral 5-aminosalicylate formulations and prodrugs for the treatment of ulcerative colitis. Am J Gastroentero. 2002;97(12):2939–41. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2002.07092.x

26. Aumais G, Lefebvre M, Tremblay C, Bitton A, Martin F, Giard A, et al. Rectal tissue, plasma and urine concentrations of mesalamine after single and multiple administrations of 500 mg suppositories to healthy volunteers and ulcerative proctitis patients. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(1):93–7. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01409.x