Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: клиническое применение и оценка эффективности терапии

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП), — орфанное заболевание, сопровождающееся тромбоцитопенией. Одним из новых и перспективных методов лечения ИТП в последние годы стало использование агонистов рецепторов тромбопоэтина (ТПО), сфера применения которых стремительно расширяется, что делает перспективной разработку не только оригинальных препаратов, но и воспроизведенных или биоподобных препаратов из данной группы. Цель работы — оценка роли агонистов рецепторов ТПО в терапии ИТП, методологических подходов к их разработке и приемлемости использования показателя количества тромбоцитов в качестве фармакодинамического маркера при проведении исследований биологической эквивалентности лекарственных средств из группы пептидных агонистов рецепторов ТПО у здоровых добровольцев. При изучении новых препаратов для лечения тромбоцитопении проводят сравнительные клинические исследования в параллельных группах длительностью около года. Стандартный подход к исследованиям биоэквивалентности, основанный на результатах сравнительных исследований фармакокинетики, может быть применен при регистрации воспроизведенных лекарственных средств, относящихся к непептидным агонистам ТПО, в то время как для пептидных агонистов ТПО актуальны специфические требования, предъявляемые к биоподобным препаратам. При этом орфанный статус ИТП, существенно ограничивающий возможный размер исследуемой популяции, не влияет на стратегию разработки и дизайн необходимых исследований. В отсутствие общепризнанных суррогатных биомаркеров эффективности, как правило, требуется подтверждение сопоставимой клинической эффективности биоподобного и референтного лекарственного препарата в рандомизированном параллельном, предпочтительно двойном слепом сравнительном исследовании. С другой стороны, подтверждение клинической сопоставимости биоподобного и референтного препаратов возможно в рамках сравнительных фармакодинамических исследований, если выбранный биомаркер является валидным и общепринятым суррогатным маркером и соотносится с клиническим исходом у пациентов. В обзоре показано, что так как количество тромбоцитов является ключевым критерием как диагностики, так и эффективности лечения заболеваний, сопровождающихся снижением тромбоцитов, уровень тромбоцитов может быть использован как фармакодинамический маркер в исследованиях биологической эквивалентности биоподобных лекарственных средств из группы пептидных агонистов рецепторов ТПО. Сделан вывод о том, что подобные исследования можно проводить с участием здоровых добровольцев, а не пациентов с соответствующим заболеванием, возможности по включению которых в клиническое исследование ограничены из-за орфанного статуса ИТП.

1. Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, Arnold DM, Lauzier F, Zarychanski R, et al. Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes. Chest. 2013;144(4):1207–15. https://doi.org/10.1378/chest.13-0121

2. Smock KJ, Perkins SL. Thrombocytopenia: an update. Int J Lab Hematol. 2014;36(3):269–78. https://doi.org/10.1111/ijlh.12214

3. Gernsheimer T, James AH, Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013;121(1):38–47. https://doi.org/10.1182/blood-2012-08-448944

4. Slichter S. Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients. Transfus Med Rev. 2004;18(3):153–67. https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2004.03.003

5. Gauer R, Braun MM. Thrombocytopenia. Am Fam Physician. 2012;85(6):612–22. PMID: 22534274

6. Меликян АЛ, Егорова ЕК, Пустовая ЕИ, Колошейнова ТИ, Володичева ЕМ, Капорская ТС и др. Промежуточные результаты эпидемиологического исследования идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых в Российской Федерации. Гематология итрансфузиология. 2019;64(4):436–46. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-436-446

7. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, Buchanan G, Cines DB, Cooper N, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(23):3829–66. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000966

8. Меликян АЛ, Пустовая ЕИ, Егорова ЕК, Калинина МВ, Колошейнова ТИ, Суборцева ИН и др. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений. Онкогематология. 2017;12(1):78–87. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87

9. Рахмани АФ, Михайлова ЕА, Дубинкин ИВ, Калмыкова ОС, Галузяк ВС, Троицкая ВВ и др. Рефрактерность к трансфузиям донорских тромбоцитов у больных апластической анемией и гемобластозами. Онкогематология. 2018;13(2):62–72. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-2-62-72

10. Debili N, Wendling F, Cosman D, Titeux M, Florindo C, DusanterFourt I, et al. The Mpl receptor is expressed in the megakaryocytic lineage from late progenitors to platelets. Blood. 1995;85(2):391– 401. PMID: 7529061

11. Li J, Xia Y, Kuter DJ. Interaction of thrombopoietin with the platelet c-mpl receptor in plasma: binding, internalization, stability and pharmacokinetics. Br J Haematol. 1999;106(2):345–56. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.1999.01571.x

12. Choi ES, Nichol JL, Hokom MM, Hornkohl AC, Hunt P. Platelets generated in vitro from proplatelet-displaying human megakaryocytes are functional. Blood. 1995;85(2):402–13. PMID: 7529062

13. Zauli G, Vitale M, Falcieri E, Gibellini D, Bassini A, Celeghini C, et al. In vitro senescence and apoptotic cell death of human megakaryocytes. Blood. 1997;90(6):2234–43. PMID: 9310474

14. Kuter DJ. Milestones in understanding platelet production: a historical overview. Br J Haematol. 2014;165(2):248–58. https://doi.org/10.1111/bjh.12781

15. Cwirla SE, Balasubramanian P, Duffin DJ, Wagstrom CR, Gates CM, Singer SC, et al. Peptide agonist of the thrombopoietin receptor as potent as the natural cytokine. Science. 1997;276(5319):1696–9. https://doi.org/10.1126/science.276.5319.1696

16. Wang B, Nichol J, Sullivan J. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):628–38. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.08.010

17. Shirasugi Y, Ando K, Hashino S, Nagasawa T, Kurata Y, Kishimoto Y, et al. A phase II, open-label, sequential-cohort, dose-escalation study of romiplostim in Japanese patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Int J Hematol. 2009;90(2):157–65. https://doi.org/10.1007/s12185-009-0361-y

18. Afdhal NH, Giannini EG, Tayyab G, Mohsin A, Lee J-W, Andriulli A, et al. Eltrombopag before procedures in patients with cirrhosis and thrombocytopenia. N Engl J Med. 2012;367(8):716–24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110709

19. Severinsen MT, Engebjerg MC, Farkas DK, Jensen AØ, Nørgaard M, Zhao S, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with primary chronic immune thrombocytopenia: a Danish population-based cohort study. Br J Haematol. 2011;152(3):360–2. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08418.x

20. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9610):395–403. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60203-2

21. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L, Crowther MA, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190– 207. https://doi.org/10.1182/blood-2010-08-302984

22. Wong RSM, Saleh MN, Khelif A, Salama A, Portella MSO, Burgess P, et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood. 2017;130(23):2527–36. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-748707

23. Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, Kahan BC, Dyer C, Choo L, et al. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Engl J Med. 2013;368(19):1771–80. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212772

24. Stanworth SJ, Dyer C, Choo L, Bakrania L, Copplestone A, Llewelyn C, et al. Do all patients with hematologic malignancies and severe thrombocytopenia need prophylactic platelet transfusions? Background, rationale, and design of a clinical trial (trial of platelet prophylaxis) to assess the effectiveness of prophylactic platelet transfusions. Transfus Med Rev. 2010;24(3):163–71. https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2009.11.002

25. Wood EM, Hudson C, Estcourt L, Johnson R, Stanworth SJ. Risk factors for bleeding: a modelling analysis of the TOPPS randomized controlled trial of prophylactic platelet transfusion. Blood. 2014;124(21):1551. https://doi.org/10.1182/blood.V124.21.1551.1551

26. Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009;113(10):2161–71. https://doi.org/10.1182/blood-2008-04-150078

27. Cines DB, Wasser J, Rodeghiero F, Chong BH, Steurer M, Provan D, et al. Safety and efficacy of romiplostim in splenectomized and nonsplenectomized patients with primary immune thrombocytopenia. Haematologica. 2017;102(8):1342–51. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.161968