Актуальные вопросы планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном

Регистрация воспроизведенных лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном требует п ведения исследований биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности. В большинстве случаев для данной категории препаратов возможно провести сравнительные фармакокинетические исследования и оценить биоэквивалентность в сравнении с соответствующими референтными препаратами. Однако в настоящее время в России нет четкого нормативного определения, какие лекарственные препараты следует отнести к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Оценка биоэквивалентности таких препаратов должна проводиться с учетом сужения границ доверительных интервалов, что вызывает определенные трудности при планировании исследований биоэквивалентности. Актуальным является поиск решения указанных проблем. Цель работы: разработка подходов к планированию исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Материалы и методы: в качестве материалов исследования использованы результаты 33 исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном, для которых проводился расчет параметров C_max , AUC_0-t и t_max . Оценены значения внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности параметров C_max , AUC_0-t. Статистическую обработку проводили с помощью программ IBM SSPS Statistics 25.0 и Microsoft Office Excel 2016. Результаты: описаны критерии отнесения препаратов к лекарствам с узким терапевтическим диапазоном и общие требования к оценке их биоэквивалентности. Проведен ретроспективный анализ исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина, которые соответствуют критериям отнесения к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Ретроспективно рассчитаны данные по их фармакокинетике и внутрииндивидуальной вариабельности. Приведены требования к изучению биоэквивалентности лекарственных средств с учетом их принадлежности к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Даны «препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности. Выводы: разработаны подходы к планированию исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с узким терапевтическим диапазоном на примере препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина.

1. Ромодановский ДП, Горячев ДВ. Медицинская экспертиза лекарственных средств с незначительной широтой терапевтического индекса. Медицинская экспертиза и право. 2017;(3):28–32.

2. Кукес ВГ, Берри Д, ред. Терапевтический лекарственный мониторинг: инструмент персонализированной медицины. М.: Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов; 2013.

3. Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1252-0_1

4. Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A bioequivalence approach for generic narrow therapeutic index drugs: Evaluation of the reference-scaled approach and variability comparison criterion. AAPS J. 2015;17(4):891–901. https://doi.org/10.1208/s12248-015-9753-5

5. Затолочина КЭ, Пастернак ЕЮ, Аляутдин РН, Снегирева ИИ, Романов БК, Поливанов ВА, Олефир ЮВ. Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(8):51–4. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-8-51-54

6. Зырянов СК, Фитилев СБ, Шкребнева ИИ, Возжаев АВ. Взаимозаменяемость препаратов — клиническая эффективность, безопасность. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):4–10. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-4-10

7. Di Girolamo G, Keller GA, de Los Santos AR, Schere D, Gonzalez CD. Bioequivalence of two levothyroxine tablet formulations without and with mathematical adjustment for basal thyroxine levels in healthy Argentinian volunteers: a single-dose, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther. 2008;30(11):2015–23. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.11.005