Доклинические исследования нейротоксических свойств новых лекарственных препаратов in vivo

Нейротоксические эффекты являются одной из частых причин прекращения доклинических и/или клинических исследований лекарственных препаратов. Их доклиническая оценка сложна в связи с широким спектром проявлений и степеней выраженности эффектов. Существующие экспериментальные подходы к оценке нейротоксичности громоздки, трудоемки и недостаточно адаптированы к доклиническим исследованиям лекарственных средств на ранних этапах разработок. Цель работы — анализ существующих подходов к экспериментальной оценке нейротоксического потенциала новых лекарственных препаратов с обсуждением необходимости и возможности создания и применения интегративных экспресс-тестов на нейротоксичность для ранней оценки перспективности фармакологических разработок. На основании обзора данных литературы и методических документов проведен сравнительный анализ современных подходов к оценке нейротоксичности химических соединений на лабораторных животных. Рассмотрены основные проблемы оценки нейротоксичности применительно к новым лекарственным препаратам, сопоставлены батарея тестов Ирвина и набор функциональных тестов. Проанализированы вопросы исследования влияния лекарственных препаратов на развитие и становление функций центральной нервной системы в периоды внутриутробного и постнатального развития. Констатировано, что существующая практика недостаточна в отношении оценки возможных негативных влияний на когнитивные функции. Сделана оценка факторов, влияющих на когнитивные функции грызунов в ходе исследований. Тесты «Острое угашение исследовательско-ориентировочной реакции» и «Экстраполяционное избавление» предложены к валидации в качестве возможных экспресс-тестов для выявления совокупности органических и функциональный нейротоксических нарушений на ранних этапах доклинических исследований лекарственных препаратов.

нейротоксичность, доклинические исследования, тесты Ирвина, набор функциональных тестов, когнитивные исследования, мыши, крысы

1. Kerbrat A, Ferré JC, Fillatre P, Ronziere T, Vannier S, Carsin-Nicol B, et al. Acute neurologic disorder from an inhibitor of fatty acid amide hydrolase. N Engl J Med. 2016;375(18):1717–25. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1604221

2. Valentin JP, Hammond T. Safety and secondary pharmacology: successes, threats, challenges and opportunities. J Pharmacol Toxicol Methods. 2008;58(2):77–87. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2008.05.007

3. Cook D, Brown D, Alexander R, March R, Morgan P, Satterthwaite M, Pangalos MN. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(6):419–31. https://doi.org/10.1038/nrd4309

4. Walker AL, Imam SZ, Roberts RA. Drug discovery and development: Biomarkers of neurotoxicity and neurodegeneration. Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(13):1037–45. https://doi.org/10.1177/1535370218801309

5. Costa LG. Overview of neurotoxicology. Curr Protoc Toxicol. 2017;74(1):11.1.1–11.1.11. https://doi.org/10.1002/cptx.36

6. Fang H, Harris SC, Liu Z, Zhou G, Zhang G, Xu J, et al. FDA drug labeling: rich resources to facilitate precision medicine, drug safety, and regulatory science. Drug Discov Today. 2016;21(10):1566–70. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2016.06.006

7. Pugsley MK, Authier S, Curtis MJ. Principles of safety pharmacology. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1382–99. https://doi.org/10.1038/bjp.2008.280

8. Irwin S. Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse. Psychopharmacologia. 1968;13(3):222–57. https://doi.org/10.1007/bf00401402

9. Moser VC. Screening approaches to neurotoxicity: A functional observational battery. J Am Coll Toxicol. 1989;8(1):85–93. https://doi.org/10.3109%2F10915818909009095

10. Moser VC, McCormick JP, Creason JP, MacPhail RC. Comparison of chlordimeform and carbaryl using a functional observational battery. Fundam Appl Toxicol. 1988;11(2):189–206. https://doi.org/10.1016/0272-0590(88)90144-3

11. Moser VC, MacPhail RC. Neurobehavioral effect of triadimefon, a triazole fungicide, in male and female rats. Neurotoxicol Teratol. 1989;11(3):285–93. https://doi.org/10.1016/0892-0362(89)90071-8

12. Ewart L, Milne A, Adkins D, Benjamin A, Bialecki R, Chen Y, et al. A multi-site comparison of in vivo safety pharmacology studies conducted to support ICH S7A & B regulatory submissions. J Pharmacol Toxicol Methods. 2013;68(1):30–43. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2013.04.008

13. Gauvin DV, Yoder JD, Holdsworth DL, Harter ML, May JR, Cotey N, et al. The standardized functional observational battery: Its intrinsic value remains in the instrument of measure: the rat. J Pharmacol Toxicol Methods. 2016;82:90–108. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2016.08.001

14. Mathiasen JR, Moser VC. The Irwin test and functional observational battery (FOB) for assessing the effects of compounds on behavior, physiology, and safety pharmacology in rodents. Curr Protoc Pharmacol. 2018;83(1):e43. https://doi.org/10.1002/cpph.43

15. Redfern WS, Dymond A, Strang I, Storey S, Grant C, Marks L, et al. The functional observational battery and modified Irwin test as global neurobehavioral assessments in the rat: Pharmacological validation data and a comparison of methods. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019;98:106591. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2019.106591

16. Roux S, Sablé E, Porsolt RD. Primary observation (Irwin) test in rodents for assessing acute toxicity of a test agent and its effects on behavior and physiological function. Curr Protoc Pharmacol. 2005;Chapter 10:Unit 10.10. https://doi.org/10.1002/0471141755.ph1010s27

17. Moser VC. Functional assays for neurotoxicity testing. Toxicol Pathol. 2011;39(1):36–45. https://doi.org/10.1177/0192623310385255

18. Gauvin DV, Zimmermann ZJ. FOB vs modified Irwin: What are we doing? J Pharmacol Toxicol Methods. 2019;97:24–8. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2019.02.008

19. Moser VC. Applications of a neurobehavioral screening battery. Int J Toxicol. 1991;10(6):661–9. https://doi.org/10.3109/10915819109078658

20. Mead AN, Amouzadeh HR, Chapman K, Ewart L, Giarola A, Jackson SJ, et al. Assessing the predictive value of the rodent neurofunctional assessment for commonly reported adverse events in phase I clinical trials. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;80:348–57. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2016.05.002

21. Fonck C, Easter A, Pietras MR, Bialecki RA. CNS adverse effects: From functional observation battery/irwin tests to electrophysiology. Handb Exp Pharmacol. 2015;229:83–113. https://doi.org/10.1007/978-3-662-46943-9_4

22. Lynch JJ 3rd, Castagné V, Moser PC, Mittelstadt SW. Comparison of methods for the assessment of locomotor activity in rodent safety pharmacology studies. J Pharmacol Toxicol Methods. 2011;64(1):74–80. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2011.03.003

23. Himmel HM, Delaunois A, Deurinck M, Dinklo T, Eriksson Faelker TM, Habermann C, et al. Variability of non-clinical behavioral CNS safety assessment: An intercompany comparison. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019;99:106571. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2019.03.002

24. Бессалова ЕЮ. Методика исследования поведения крыс в условиях «Открытого поля». Нейронауки. 2011;7(2):106–9.

25. Górska AM, Kamińska K, Wawrzczak-Bargieła A, Costa G, Morelli M, Przewlocki R, et al. Neurochemical and neurotoxic effects of MDMA (Ecstasy) and Caffeine after chronic combined administration in mice. Neurotox Res. 2018;33(3):532–48. https://doi.org/10.1007/s12640017-9831-9

26. Umezawa M, Onoda A, Korshunova I, Jensen A, Koponen IK, Jensen KA, et al. Maternal inhalation of carbon black nanoparticles induces neurodevelopmental changes in mouse offspring. Part Fibre Toxicol. 2018;15(1):36. https://doi.org/10.1186/s12989-018-0272-2

27. Walsh RN, Cummins RA. The open-field test: a critical review. Psychol Bull. 1976;83(3):482–504. PMID: 17582919

28. Stanford SC. The open field test: reinventing the wheel. J Psychopharmacol. 2007;21(2):134–5. https://doi.org/10.1177/0269881107073199

29. Blizard DA, Takahashi A, Galsworthy MJ, Martin B, Koide T. Test standardization in behavioural neuroscience: a response to Stanford. J Psychopharmacol. 2007;21(2):136–9. https://doi.org/10.1177/0269881107074513

30. Bondy SC, Campbell A. Developmental neurotoxicology. J Neurosci Res. 2005;81(5):605–12. https://doi.org/10.1002/jnr.20589

31. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: How much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol. 2009;28(1):1–10. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2009.02.014

32. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(7):e017248. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-017248

33. Bauer AZ, Kriebel D, Herbert MR, Bornehag CG, Swan SH. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: A review. Horm Behav. 2018;101:125–47. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2018.01.003

34. Healy D, Le Noury J, Mangin D. Links between serotonin reuptake inhibition during pregnancy and neurodevelopmental delay/ spectrum disorders: A systematic review of epidemiological and physiological evidence. Int J Risk Saf Med. 2016;28(3):125–41. https://doi.org/10.3233/JRS-160726

35. Sie SD, Wennink JM, van Driel JJ, Winkel AGW, Boer K, Casteelen G, van Weissenbruch MM. Maternal use of SSRIs, SNRIs and NaSSAs: Practical recommendations during pregnancy and lactation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012;97(6):F472–6 [Erratum. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013;98(2):F180]. https://doi.org/10.1136/archdischild-2011-214239

36. Manson JE. Prenatal exposure to sex steroid hormones and behavioral/cognitive outcomes. Metabolism. 2008;57(Suppl 2):S16–21. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2008.07.010

37. Grandjean P, Landrigan PJ. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet. 2006;368(9553):2167–78. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69665-7

38. Grandjean P, Landrigan PJ. Neurobehavioural effects of developmental toxicity. Lancet Neurol. 2014;13(3):330–8. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70278-3

39. Liu L, Zhang D, Rodzinka-Pasko JK, Li YM. Environmental risk factors for autism spectrum disorders. Nervenarzt. 2016;87 (Suppl 2):55–61. https://doi.org/10.1007/s00115-016-0172-3

40. London Z, Albers JW. Toxic neuropathies associated with pharmaceutic and industrial agents. Neurol Clin. 2007;25(1):257–76. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2006.10.001

41. Adityanjee, Munshi KR, Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clin Neuropharmacol. 2005;28(1):38–49. https://doi.org/10.1097/01.wnf.0000150871.52253.b7

42. Vlisides P, Xie Z. Neurotoxicity of general anesthetics: an update. Curr Pharm Des. 2012;18(38):6232–40. https://doi.org/10.2174/138161212803832344

43. Лебедев ИВ, Плескачева МГ, Анохин КВ. Анализ поведения мышей линии C57BL/6 в аренах «открытого поля» разного размера. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2012;62(4):485–96.

44. Suter L, Babiss LE, Wheeldon EB. Toxicogenomics in predictive toxicology in drug development. Chem Biol. 2004;11(2):161–71. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2004.02.003

45. Vorhees CV, Williams MT. Morris water maze: Procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nat Protoc. 2006;1(2):848–58. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.116

46. Rosenfeld CS, Ferguson SA. Barnes maze testing strategies with small and large rodent models. J Vis Exp. 2014;(84):e51194. https://doi.org/10.3791/51194

47. Leger M, Quiedeville A, Bouet V, Haelewyn B, Boulouard M, Schumann-Bard P, Fleret T. Object recognition test in mice. Nat Protoc. 2013;8(12):2531–7. https://doi.org/10.1038/nprot.2013.155

48. Bevins RA, Besheer J. Object recognition in rats and mice: a one-trial non-matching-to-sample learning task to study “recognition memory”. Nat Protoc. 2006;1(3):1306–11. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.205

49. Daldrup T, Remmes J, Lesting J, Gaburro S, Fendt M, Meuth P, et al. Expression of freezing and fear-potentiated startle during sustained fear in mice. Genes Brain Behav. 2015;14(3):281–91. https://doi.org/10.1111/gbb.12211

50. Alamed J, Wilcock DM, Diamond DM, Gordon MN, Morgan D. Two-day radial-arm water maze learning and memory task; robust resolution of amyloid-related memory deficits in transgenic mice. Nat Protoc. 2006;1(4):1671–9. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.275

51. Hölter SM, Garrett L, Einicke J, Sperling B, Dirscherl P, Zimprich A, et al. Assessing cognition in mice. Curr Protoc Mouse Biol. 2015;5(4):331–58. https://doi.org/10.1002/9780470942390.mo150068

52. Островская РУ, Гудашева ТА. Выявление активности ноотропов по показателю острого угашения ориентировочной реакции. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;111(5):498–500. https://doi.org/10.1007/BF00841006

53. Бондаренко НА. Изучение возможности формирования целенаправленного поведения у крыс с «одной пробы» в тесте «Экстраполяционное избавление». В кн.: Харитонов АН, ред. Эволюционная и сравнительная психология в России: традиции и перспективы. М.: Институт психологии РАН. 2013. C. 122–30.

54. Андреева АК, Дубина ДШ, Фельдман БВ, Горшков ДА, Галимзянова АХ. Влияние эритропоэтина на психомоторную активность. Естественные науки. 2009;(4):87–9.

55. Багметова ВВ, Бородкина ЛЕ, Тюренков ИН, Берестовицкая ВМ, Васильева ОС. Сравнительное экспериментальное изучение ноотропных свойств аналога ГАМК фенибута и его метилового эфира. Фундаментальные исследования. 2011;10(3):467–71.

56. Гайнетдинов АР, Фесенко ЗС, Хисматуллина ЗР. Поведенческие изменения у крыс-гетерозигот по нокауту гена дофаминового транспортера DAT. Биомедицина. 2020;16(1):82–8. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-1-82-88

57. Соломина АС, Шредер ЕД, Колик ЛГ, Дурнев АД. Исследование влияния фабомотизола на поведенческие нарушения у потомства крыс, подвергнутых действию табачного дыма и алкоголя. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018;(2):3–11. https://doi.org/10.24411/2587-7836-2018-10008

58. Whishaw IQ, Tomie JA. Of mice and mazes: Similarities between mice and rats on dry land but not water mazes. Physiol Behav. 1996;60(5):1191–7. https://doi.org/10.1016/s0031-9384(96)00176-x

59. Frick KM, Stillner ET, Berger-Sweeney J. Mice are not little rats: Species differences in a one-day water maze task. Neuroreport. 2000;11(16):3461–5. https://doi.org/10.1097/00001756-20001109000013

60. Yoshida M, Goto K, Watanabe S. Task-dependent strain difference of spatial learning in C57BL/6N and BALB/c mice. Physiol Behav. 2001;73(1–2):37–42. https://doi.org/10.1016/s0031-9384(01)00419-x

61. Grissom EM, Hawley WR, Hodges KS, Fawcett-Patel JM, Dohanich GP. Biological sex influences learning strategy preference and muscarinic receptor binding in specific brain regions of prepubertal rats. Hippocampus. 2013;23(4):313–22. https://doi.org/10.1002/hipo.22085

62. Hawley WR, Grissom EM, Barratt HE, Conrad TS, Dohanich GP. The effects of biological sex and gonadal hormones on learning strategy in adult rats. Physiol Behav. 2012;105(4):1014–20. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2011.11.021

63. Maguire EA, Burgess N, Donnett JG, Frackowiak RS, Frith CD, O’Keefe J. Knowing where and getting there: a human navigation network. Science. 1998;280(5365):921–4. https://doi.org/10.1126/science.280.5365.921

64. Parrella E, Maxim T, Maialetti F, Zhang L, Wan J, Wei M, et al. Protein restriction cycles reduce IGF-1 and phosphorylated Tau, and improve behavioral performance in an Alzheimer’s disease mouse model. Aging Cell. 2013;12(2):257–68. https://doi.org/10.1111/acel.12049

65. Méndez-López M, Méndez M, Arias J, Arias JL. Effects of a high protein diet on cognition and brain metabolism in cirrhotic rats. Physiol Behav. 2015;149:220–8. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2015.05.038

66. Roberts AJ, Hedlund PB. The 5-HT(7) receptor in learning and memory. Hippocampus. 2012;22(4):762–71. https://doi.org/10.1002/hipo.20938

67. Olvera-Cortés E, Pérez-Vega MI, Barajas-López G, Del Angel-Meza AR, González-Burgos I, Feria-Velasco A. Place learning impairment in chronically tryptophan-restricted rats. Nutr Neurosci. 1998;1(3):223–35. https://doi.org/10.1080/1028415X.1998.11747232

68. Yagi S, Galea LAM. Sex differences in hippocampal cognition and neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 2019;44(1):200–13. https://doi.org/10.1038/s41386-018-0208-4

69. Barron AM, Tokunaga M, Zhang MR, Ji B, Suhara T, Higuchi M. Assessment of neuroinflammation in a mouse model of obesity and β-amyloidosis using PET. J Neuroinflammation. 2016;13(1):221. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0700-x

70. Ledreux A, Wang X, Schultzberg M, Granholm AC, Freeman LR. Detrimental effects of a high fat/high cholesterol diet on memory and hippocampal markers in aged rats. Behav Brain Res. 2016;312:294–304. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2016.06.012