Проблема проявления динамических процессов при решении задачи подтверждения подлинности органических соединений методом ЯМР-спектроскопии

Зависимость числа, формы и положения линий в ЯМР-спектре от динамических процессов создает определенные трудности при подтверждении подлинности фармацевтической субстанции методом ЯМР-спектроскопии.

Цель работы: рассмотреть примеры проявления внутримолекулярных динамических процессов, отрицательно влияющих на процедуру идентификации органического соединения методом ЯМР, и показать возможности и ограничения способов их снижения.

Материалы и методы: для иллюстрации отрицательных эффектов динамических процессов использованы ЯМР-спектры ¹Н и ¹³С лекарственных субстанций: бусерелина ацетат, валсартан, гозерелина ацетат, йопромид, клопидогрела гидросульфат, омепразол, пророксан, рисперидон, трипторелина ацетат, эналаприла малеат. Пространственное строение конформеров устанавливали на основе данных ¹Н-¹Н ROESY экспериментов. Квантово-химический расчет геометрических и термодинамических характеристик различных конформеров проведен методом РМ3, электронных – АМ1 с использованием программы HyperChem.

Результаты: рассмотрены наиболее часто встречающиеся в экспертной практике внутримолекулярные динамические процессы: пирамидальная инверсия конфигурации атома азота в гетероциклическом соединении (рисперидон, пророксан, клопидогрел), вращение фрагментов молекул вокруг амидной связи (валсартан, йопромид, эналаприл), прототропные перегруппировки (бусерелин, гозерелин, омепразол, трипторелин). Изменение скорости обмена объяснено с позиции изменения системы внутри- и межмолекулярных невалентных взаимодействий.

Выводы: показано, что использование традиционных приемов увеличения скорости динамических процессов (увеличение температуры и смена растворителя) не всегда позволяет устранить отрицательные эффекты внутримолекулярных превращений. Ограничения в применении способов нивелирования спектральных проявлений динамических процессов связаны с сильными внутримолекулярными невалентными взаимодействиями, которые препятствуют переводу скорости динамического процесса в область быстрого обмена. Проявление динамических процессов необходимо учитывать экспертам и производителям при подтверждении подлинности фармацевтических субстанций методом ЯМР-спектроскопии.

1. Gottlieb HE, Kotlyar V, Nudelman A. NMR chemical shifts of common laboratory solvents as trace impurities. J Org Chem. 1997;62(21):7512-5. https://doi.org/10.1021/jo971176v

2. Haushalter KA, Lau J, Roberts JD. An NMR investigation of the effect of hydrogen bonding on the rates of rotation about the C-N bonds in urea and thiourea. J Am Chem Soc. 1996;1 18(37):8891-6. https://doi.org/10.1021/ja961380k

3. Krishnan VV, Vazquez S, Maitra K, Maitra S. Restricted amide rotation with steric hindrance induced multiple conformations. Chem Phys Lett. 2017;689:148-51. https://doi.org/10.1016Zj.cplett.2017.10.013

4. Waudby CA, Frenkiel T, Christodoulou J. Cross-peaks in simple 2D NMR experiments from chemical exchange of transverse magnetization. ChemRxiv. Preprint. 2019. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.7823828.v1

5. Movahedifar F, Modarresi-Alam AR, Kleinpeter E, Schilde U. Dynamic ’H-NMR study of unusually high barrier to rotation about the partial C-N double bond in N,N-dimethyl carbamoyl 5-aryloxytetrazoles, J Mol Struct. 2017;1133:244-52. https://doi.org/10.10167j.mol-struc.2016.12.010

6. Conte M, Hippler M. Dynamic NMR and quantum-chemical study of the stereochemistry and stability of the chiral MoO2(acac)2 complex in solution. J Phys Chem A. 2016;120(34):6677-87. https://doi.org/10.1021/acs.jpca.6b03563

7. Каратаева ФХ, Клочков ВВ. Изучение методом спектроскопии ЯМР и теоретическое моделирование структуры и внутримолекулярных процессов в некоторых N-диметокси(тио)фосфорил(тио) ацетамидах. Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. 2009;151(4):50-7.

8. Kolehmainen E. Novel application of dynamic NMR in organic chemistry. Annu Rep NMRSpectro. 2003;49:1-41. https://doi.org/10.1016/S0066-4103(03)49001-7

9. Зусман ЛД. Динамические эффекты растворителя в реакциях переноса электрона. Успехи химии. 1992;61(1):29-47. [Zusman LD. The dynamic effects of the solvent in electron transfer reactions. Russ Chem Rev. 1992;61(1):15-24 (In Russ.)]

10. Montgomery CD. Factors affecting energy barriers for pyramidal inversion in amines and phosphines: a computational chemistry lab exercise. J Chem Educ. 2013;90(5):661-4. https://doi.org/10.1021/ed300527t

11. Anet FAL, Yavari I. Nitrogen inversion in piperidine. J Am Chem Soc. 1977;99(8):2794-6. https://doi.org/10.1021/ja00450a064

12. Lehn JM, Wagner J. NMR studies of rate processes and conformations—XVIII: Hindered nitrogen inversion in 5-membered heterocyclic amines. Tetrahedron. 1970;26(17):4227-40. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)93064-9

13. Чертихина ЮА, Лебедь ОС, Куцик-Савченко НВ, Либ АС, Цыганков АВ, Просяник АВ. Влияние электроотрицательности заместителей и внутримолекулярных взаимодействий на барьеры инверсии производных аммиака. Вопросы химии и химической технологии. 2018;(2):51-9. https://doi.org/10.32434/0321-4095-2019-123-2-55-63

14. Jacobsen FM. Risperidone in the treatment of affective illness and obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry. 1995;56(9):423-9. PMID: 7545159

15. Bharathi Ch, Chary DK, Kumar MS, Shankar R, Handa VK, Dandala R, Naidu A. Identification, isolation and characterization of potential degradation product in risperidone tablets. J Pham Biomed Anal. 2008;46(1):165-9. https://doi.org/10.1016/jjpba.2007.08.008

16. Lobato-Garcia CE, Guadarrama P, Lozada C, Enriquez RG, Gnecco D, Reynolds WF. Study of minimum energy conformers of N-substituted derivatives of piperidine and pyrrolidine. Evidence of weak H-bonding by theoretical correlation with experimental NMR data. J Mol Struct. 2006;786(1):53-64. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2005.10.024

17. Mealey D, Zeglinski J, Khamar D, Rasmuson AC. Influence of solvent on crystal nucleation of risperidone. Faraday Discuss. 2015;179:309-28. https://doi.org/10.1039/c4fd00223g

18. Быков ЮВ, Беккер РА. Пророксан в наркологии и психиатрии (часть 1). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017;19(2):44-51.

19. Стид ДжВ, Этвуд ДжЛ. Супрамолекулярная химия. Т. 2. М.: Академкнига; 2007. [Steed JW, Atwood JL. Supramolecular chemistry. V. 2. Moscow: Akademkniga; 2007 (In Russ.)]

20. Etter MC. Encoding and decoding hydrogen bond patterns of organic compounds. Acc Chem Res. 1990;23(4):120-6. https://doi.org/10.1021/ar00172a005

21. Shaban А, Monlezun DJ, Rincon N, Tiu J, Valmoria M, Martin-Schild S. Safety and efficacy of acute clopidogrel load in patients with moderate and severe ischemic strokes. Stroke Res Treat. 2016;2016:8915764. http://dx.doi.org/10.1155/2016/8915764

22. Chernyshev VV, Pirogov SV, Shishkina IN, Velikodny YuA. Monoclinic form I of clopidogrel hydrogen sulfate from powder diffraction data. Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online. 2010;66(8):o2101-o2102. https://doi.org/10.1107/S1600536810028783

23. Modarresi-Alam AR, Najafi P, Rostamizadeh M, Keykha H, Bijanza-deh H-R, Kleinpeter E. Dynamic ’H NMR study of the barrier to rotation about the C-N bond in primary carbamates and its solvent dependence. J Org Chem. 2007;72(6):2208-1 1. https://doi.org/10.1021/jo061301f

24. Bazargani M, Tafazzoli M. Dynamic NMR and theoretical study of hindered internal rotation about the C-N bond in 4-(phenyl) acetyl morpholine. APCBEEProcedia. 2013;7:145-50. https://doi.org/10.1016/j.apcbee.2013.08.025

25. Zhao P, Cao S, Guo Y, Gao P, Wang Y, Peng M, Zhao Y. Investigation of the C-N bond rotation of spirophosphorane carbamates by dynamic NMR and DFT calculation. Tetrahedron. 2015;71(46):8738-45. https://doi.org/10.1016/j.tet.2015.09.052

26. Kozlecki T, Tolstoy PM, Kwocz A, Vovk MA, Kochel A, Polowczyk I, et al. Conformational state of β-hydroxynaphthylamides: Barriers for the rotation of the amide group around C-N bond and dynamics of the morpholine ring. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2015;149:254-62. https://doi.org/10.1016/j.saa.2015.04.052

27. Sippl SP, White PB, Fry CG, Volk SE, Ye L, Schenck HL. Kinetic and thermodynamic characterization of C-N bond rotation by N-methyl-acetohydroxamic acid in aqueous media. Magn Reson Chem. 2015;54(1):46-50. https://doi.org/10.1002/mrc.4318

28. Krishnan VV, Vazquez S, Maitra K, Maitra S. Restricted amide rotation with steric hindrance induced multiple conformations. Chem Phys Lett. 2017;689:148-51. https://doi.org/10.1016/j.cplett.2017.10.013

29. Gamov GA, Aleksandriiskii VV, Sharnin VA. Inhibited rotation of amide group around C-N bond of nicotinamide in different solvents by 1H NMR data. J Mol Liq. 2017;231:238-41. https://doi.org/:10.1016/j.molliq.2017.01.078

30. Movahedifar F, Modarresi-Alam AR, Kleinpeter E, Schilde U. Dynamic 1H-NMR study of unusually high barrier to rotation about the partial C-N double bond in N,N-dimethyl carbamoyl 5-aryloxytetrazoles. J Mol Struct. 2017;1133:244-52. https://doi.org/10.1016/j.mol-struc.2016.12.010

31. Marx D, Schnakenburg G, Grimme S, Muller CE. Structural and conformational studies on carboxamides of 5,6-diaminouracils—precursors of biologically active xanthine derivatives. Molecules. 2019;24(11):E2168. https://doi.org/10.3390/molecules24112168

32. Alkorta I, Cativiela C, Elguero J, Gil AM, Jimenez AI. A theoretical study of the influence of nitrogen angular constains on the properties of amides: rotation/inversion barriers and hydrogen bond accepting abilities of N-formylaziridine and -aziridine. New J Chem. 2005;29(11):1450-2. https://doi.org/10.1039/b509368f

33. Jensen CE, dos Santos RA, Denadai AM, Santos CF, Braga AN, Sinisterra RD. Pharmaceutical composition of valsartan: beta-cyclodextrin: physico-chemical characterization and anti-hypertensive evaluation. Molecules. 2010;15(6):4067-84. https://doi.org/10.3390/molecules15064067

34. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии. М.: Мир; 1991. [Reichardt C. Solvents and solvent effect in organic chemistry. Moscow: Mir; 1991 (In Russ.)]

35. Chashmniam S, Tafazzoli M. NMR investigation and theoretical calculations of the solvent effect on the conformation of valsar-tan. J Mol Struct. 2017;1148:73-80. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2017.07.031

36. Speck U, Blaszkiewicz P, Seidelmann D, Klieger E. Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media. Patent of United States No. US4364921A; 1982.

37. Hwang KS, Chung SM, Kim ChK, Kim BK, Lee YJ, Kim BCh, Joe GH. Novel process for preparation of iopromide. World Intellectual Property Organization. Patent No. W02009/134030A1; 2009.

38. van de Bruck M, Dolle A, Michl G, Raduchel B. Reorientational dynamics, hydrogen bonding and hydrophilicity of X-ray contrast agents in solution. Magn Reson Chem. 2001;39:S135-41. https://doi.org/10.1002/mrc.936

39. Moon BF, Jones KM, Chen LQ, Liu P, Randtke EA, Howison CM, Pagel MD. A comparison of iopromide and iopamidol, two acidoCEST MRI contrast media that measure tumor extracellular pH. Contrast Media Mol Imaging. 2015;10(6):446-55. https://doi.org/10.1002/cmmi.1647

40. Schulz M, Loffler D, Wagner M, Ternes TA. Transformation of the X-ray contrast medium iopromide in soil and biological wastewater treatment. Environ Sci Technol. 2008;42(19):7207-17. https://doi.org/10.1021/es800789r

41. Sakamoto Y, Sakamoto Y, Oonishi I, Ohmoto T. Conformational analysis of enalapril (MK-421) in solution by 1H and 13C NMR. J Mol Struct. 1990;238:325-34. https://doi.org/10.1016/0022-2860(90)85024-D

42. Ali SM, Maheshwari A, Asmat F, Koketsu M. Complexation of enalapril maleate with beta-cyclodextrin: NMR spectroscopic study in solution. Quim Nova. 2006;29(4):685-8. https://doi.org/10.1590/s0100-40422006000400011

43. Claramunt RM, Lopez C, Santa Maria M, Sanz D, Elguero J. The use of NMR spectroscopy to study tautomerism. Prog Nucl Magn Reson Spectrosc. 2006;49(3-4):169-206.

44. Claramunt RM, Lopez C, Alkorta I, Elguero J, Yang R, Schulman S. The tautomerism of omeprazole in solution: a 1H and 13C NMR study. Magn Reson Chem. 2004;42(8):712-4. https://doi.org/10.1002/mrc.1409

45. L'Abbe G, Persoons M-A, Toppet S. Study of the prototropic tautomerism of 8-azatheophylline by 13C and 15N NMR spectroscopy. Magn Reson Chem. 1987;25(4):362-4. https://doi.org/10.1002/mrc.1260250418

46. Larina LI, Milata V. 1H, 13C and 15N NMR spectroscopy and tautomerism of nitrobenzotriazoles. Magn Reson Chem. 2009;47(2):142-8. https://doi.org/10.1002/mrc.2366

47. Wu S, Li Q, Zhu Y, Sun J, Li F, Lin H, et al. Role of goserelin in combination with endocrine therapy for the treatment of advanced breast cancer in premenopausal women positive for hormone receptor: a retrospective matched case-control study. Cancer Biother Radiopharm. 2013;28(10):697-702. https://doi.org/10.1089/cbr.2012.1436

48. Высоцкая ИВ, Максимов КВ. Адъювантная эндокринотерапия рака молочной железы у группы больных пременопаузного возраста. Опухоли женской репродуктивной системы. 2007;(1-2):45-7.

49. Choktanasiri W, Boonkasemsanti W, Sittisomwong T, Kunathikom S, Suksompong S, Udomsubpayakul U, Rojanasakul A. Long-acting triptorelin for the treatment of endometriosis. Int. J Gynaecol Obstet. 1996;54(3):237-43. https://doi.org/10.1016/0020-7292(96)02698-7

50. Venturelli M, Guaitoli G, Omarini C, Moscetti L. Spotlight on triptorelin in the treatment of premenopausal women with early-stage breast cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2018;10:39-49. https://doi.org/10.2147/bctt.s137508

51. Mezo I, Lovas S, Palyi I, Vincze B, Kalnay A, Turi G, et al. Synthesis of gonadotropin-releasing hormone III analogs. Structure-antitumor activity relationship. J Med Chem. 1997;40(21):3353-8.

52. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Разработка методики подтверждения подлинности фармацевтической субстанции «Бусерелина ацетат» методом ЯМР-спектроскопии без использования фармакопейного стандартного образца. Антибиотики и химиотерапия. 2017;62(9-10):40-6.

53. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Дерябин АС, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики подтверждения подлинности фармацевтической субстанции «Бусерелина ацетат» методом ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(2):48-53. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1783-8

54. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Лутцева АИ. Разработка методик подтверждения подлинности фармацевтических субстанций трипторелина ацетат и гозерелина ацетат методом ЯМР-спектроскопии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):54-63. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-54-63

55. Raczynska ED, Makowski M, Hallmann M, Kaminska B. Geometric and energetic consequences of prototropy for adenine and its structural models—a review. RSC Adv. 2015;5:36587-604. https://doi.org/10.1039/c4ra17280a

56. Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(2):132-9. https://doi.org/10.1038/nrd1010

57. Yang R, Schulman SG, Zavala PJ. Acid-base chemistry of omeprazole in aqueous solutions. Anal Chim Acta. 2003;481(1):155-64. https://doi.org/10.1016/S0003-2670(03)00076-X