Клинико-фармакологические аспекты применения некоторых токолитических препаратов у беременных с угрозой преждевременных родов

Спонтанные преждевременные роды являются одной из актуальных проблем в акушерстве, поскольку продолжают оставаться основной причиной смертности и заболеваемости новорожденных во всем мире. Нерешенность вопросов этиологии, патогенеза и отсутствие лекарственных препаратов, применяемых по показаниям для лечения спонтанных преждевременных родов, обусловливает сложность проведения их рациональной фармакотерапии. С позиции клинической фармакологии проведен обзор данных научной литературы по проблеме рациональной фармакотерапии спонтанных преждевременных родов токолитическими лекарственными средствами — блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами циклооксигеназы. Приведены особенности фармакокинетики этих препаратов во время беременности. Обсуждаются фармакогенетические аспекты применения токолитиков у беременных женщин и их возможное клиническое значение. Показано, что существует значительная межиндивидуальная вариабельность концентрации нифедипина в плазме крови женщин с угрозой прерывания беременности в зависимости от генотипа CYP3A5. Продемонстрировано, что некоторые полиморфизмы CYP2C9 могут приводить к увеличению метаболического индекса, возрастанию клиренса индометацина и, соответственно, снижению его эффективности. В настоящее время рассматриваемый вопрос изучен недостаточно. Таким образом, необходимо дальнейшее исследование влияния различных генотипов CYP3A5 и CYP2C9 на эффективность и безопасность нифедипина и индометацина при их применении в акушерской практике как токолитиков.

1. Murphy SL, Mathews TJ, Martin JA, Minkovitz CS, Strobino DM. Annual summary of vital statistics: 2013–2014. Pediatrics. 2017;139(6):e20163239. https://doi.org/10.1542/peds.2016-3239

2. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB, Narwal R, et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: а systematic analysis and implications. Lancet. 2012;379(9832):2162–72. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60820-4

3. Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, Rubens CE, Stanton C, GAPPS Review Group. Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC Pregnancy Childbirth. 2010;10(Suppl. 1):S1. https://doi.org/10.1186/1471-2393-10-S1-S1

4. Feghali MN, Mattison DR. Clinical therapeutics in pregnancy. J Biomed Biotechnol. 2011;783528. https:// doi.org/10.1155/2011/783528

5. American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. ACOG practice bulletin No. 127: Management of preterm labor. Obstet Gynecol. 2012;119(6):1308–17. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31825af2f0

6. Caritis S. Adverse effects of tocolytic therapy. BJOG. 2005;112(Suppl. 1):74–8. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2005.00590.x

7. Haas DM, Caldwell DM, Kirkpatrick P, McIntosh JJ, Welton NJ. Tocolytic therapy for preterm delivery: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2012;345:e6226. https://doi.org/10.1136/bmj.e6226

8. Haas DM, Benjamin T, Sawyer R, Quinney SK. Short-term tocolytics for preterm delivery – current perspectives. Int J Womens Health. 2014;(6):343–9. https://doi.org/10.2147/IJWH.S44048

9. Khan K, Zamora J, Lamont RF, van Geijn H, Svare J, Santos-Jorge C, et al. Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and meta-regression analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23(9):1030–8. https://doi.org/10.3109/14767050903572182

10. Jørgensen JS, Weile KK, Lamont RF. Preterm labor: current tocolytic options for the treatment of preterm labor. Expert Opin. Pharmacother. 2014;15(5):585–8. https://doi.org/10.1517/14656566.2014.880110

11. Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL, Dos Santos RA, Kumar S, Souza JP, Flenady V. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Сochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD001992. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001992.pub3

12. Shahzad N, Saleem F, Shahid М, Malik А. Comparison between nifedipine and ritodrine as an effective tocolytic agent for preterm labour. Annals 2015;21(2):113–8.

13. Cararach V, Palacio M, Martinez S, Deulofeu P, Sanchez M, Cobo T, Coll O. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labor. Comparison of their efficacy and secondary effects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;127(2):204–8. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2005.10.020

14. de Heus R, Mol BW, Erwich J-JH, van Geijn H, Gyselaers WJ, Hanssens M, et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ. 2009;338:b744. https://doi.org/10.1136/bmj.b744

15. Lamont CD, Jørgensen JS, Lamont RF. The safety of tocolytics used for the inhibition of preterm labour. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1163–73. https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1187128

16. Cararach V, Palacio M, Martinez S, Deulofeu P, Sanchez M, Cobo T, Coll O. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labor. Comparison of their efficacy and secondary effects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;127(2):204–8. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2005.10.020

17. Haas DM, Imperiale TF, Kirkpatrick PR, Klein RW, Zollinger TW, Golichowski AM. Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet Gynecol. 2009;113(3):585–94. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318199924a

18. Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifidipine for the management of preterm labour: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(2):134.e1–20. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.11.038

19. Haas DM, D’Alton M. Pharmacogenetics and other reasons why drugs can fail in pregnancy: higher dose or different drug? Obstet Gynecol. 2012;120(5):1176–9. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3182698538

20. Hebert MF. Impact of pregnancy on pharmacokinetics of medications. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20(3):350–7.

21. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, Lamba J, Assem M, Schuetz J, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383–91. https://doi.org/10.1038/86882

22. Jakovski K, Nestorovska А, Labacevski N, Aleksandar J. Dimovski AJ. Frequency of the most common CYP3A5 polymorphisms in the healthy population of the Republic of Macedonia. Macedonian Pharmaceutical Bulletin. 2012;58(1, 2):25–30.

23. Seredina TA, Goreva OB, Talaban VO, Grishanova AY, Lyakhovich VV. Association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with neoadjuvant chemotherapy efficacy in breast cancer patients. BMC Med Genet. 2012;13:45. https://doi.org/10.1186/1471-2350-13-45

24. Haas DM, Quinney SK, McCormick CL, Jones DR, Renbarger JL. A pilot study of the impact of genotype on nifedipine pharmacokinetics when used as a tocolytic. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25(4):419–23. https://doi.org/10.3109/14767058.2011.583700

25. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, Lamba J, Assem M, Schuetz J, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383–91. https://doi.org/10.1038/86882

26. Haas DM, Quinney SK, Clay JM, Renbarger JL, Hebert MF, Clark S, et al. Nifedipine pharmacokinetics are influenced by CYP3A5 genotype when used as a preterm labor tocolytic. Am J Perinatol. 2013;30(4):275–81. https://doi.org/10.1055/s-0032-1323590

27. Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, Van Allen M., Leavitt AM, et al. Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy: alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res. 1990;5(3):223–8. PMID:2384078

28. Rodrigues AD. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetics: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab Dispos. 2005;33(11):1567–75. https://doi.org/10.1124/dmd.105.006452

29. Shah M, Xu M, Shah P, Wang X, Clark SM, Costantine M, et al. Effect of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics of indomethacin during pregnancy. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(1):83–9. https://doi.org/10.1007/s13318-018-0505-7