ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БЕРЕМЕННЫХ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Проведен обзор данных научной литературы по проблеме фармакотерапии эпилепсии у беременных с позиции клинической фармакологии. Рассмотрены общие принципы проведения противоэпилептической терапии у беременных. Показано, что оптимальным условием лечения эпилепсии во время беременности является монотерапия с применением минимальной дозы антиконвульсантов. Приведены особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов (вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин, фенитоин, фенобарбитал и др.), которые предопределяют необходимость изменения режима дозирования под контролем терапевтического лекарственного мониторинга. Продемонстрировано, что носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 ассоциируется с замедлением биотрансформации вальпроевой кислоты, карбамазепина, топирамата, фенитоина, окскарбазепина, диазепама, фенобарбитала, примидона в печени, следовательно, более высокими их концентрациями в плазме крови и высоким риском развития нежелательных реакций. Учитывая полиморфизм генов, кодирующих изоферменты метаболизма традиционных противоэпилептических препаратов, беременным с эпилепсией, а также планирующим беременность целесообразно рекомендовать генотипирование. Показано, что полиморфизм гена ABCB1 и генов других транспортных белков может изменять степень воздействия противоэпилептических лекарственных средств на плод и, таким образом, увеличивать риск тератогенности.

1. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy Outcomes in Women with Epilepsy: a Systematic Review and Metaanalysis of Published Pregnancy Registries and Cohorts. Epilepsy Res. 2008;81(1):1–13.

2. Chen YH, Chiou HY, Lin HC, Lin HL. Affect of Seizures During Gestation on Pregnancy Outcomes in Women with Epilepsy. Arch Neurol. 2009;66(8):979–84.

3. Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, et al. The Longer Term Outcome of Children Born to Mothers with Epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(11):1575–83.

4. Chong DJ, Lerman AM. Practice Update: Review of Anticonvulsant Therapy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16(4):39.

5. Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, et al. Comparative Safety of Antiepileptic Drugs During Pregnancy. Neurology 2012;78(21):1692–9.

6. Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, et al. Levetiracetam in Pregnancy: Results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. Neurology 2013;80(4):400–5.

7. Шефер К, Шпильманн Х, Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. М.: Логосфера; 2010.

8. Isoherranen N, Kenneth E. Drug Metabolism and Transport During Pregnancy: How Does Drug Disposition Change During Pregnancy and What are the Mechanisms That Cause Such Changes? Drug Metab Dispos. 2013;41(2):256–62.

9. Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, Van Allen M, Leavitt AM, et al. Pharmacokinetics of Anticonvulsants in Pregnancy: Alterations in Plasma Protein Binding. Epilepsy Res. 1990;5(3):223–8.

10. McGready R, Stepniewska K, Seaton E, Cho T, Cho D, Ginsberg A, et al. Pregnancy and Use of Oral Contraceptives Reduces the Biotransformation of Proguanil to Cycloguanil. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(7):553–7.

11. Tran TA, Leppik IE, Blesi K, Sathanandan ST, Remmel R. Lamotrigine Clearance During Pregnancy. Neurology 2002;59(2):251–5.

12. Pennell PB, Newport DJ, Stowe ZN, Helmers SL, Montgomery JQ, Henry TR. The Impact of Pregnancy and Childbirth on the Metabolism of Lamotrigine. Neurology 2004;62(2):292–5.

13. Шнайдер НА, Дмитренко ДВ, Говорина ЮБ, Муравьева АВ, Котловский ЮВ, Бочанова ЕН и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией. Фармакогенетика и фармакогеномика 2015;(2):24–8.

14. Докукина ТВ, Махров МВ, Гайдукевич ИВ, Гилеп АА, Голубева ТС, Хлебоказов ФП и др. Возможности оптимизации терапии противоэпилептическими средствами с использованием фармакогенетических биомаркеров. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2015;(4):22–8.

15. Cerveny L, Pavek P, Malakova J, Staud F, Fendrich Z. Lack of Interactions Between Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) and Selected Antiepileptic Agents. Epilepsia 2006;47(3):461–8.

16. Atkinson D, Brice-Bennet S, D’Souza SW. Antiepileptic Medication During Pregnancy: Does Fetal Genotype Affect Outcome? Pediatr Res 2007;62(2):120–7.

17. Сокова ЕА. Мониторинг безопасности зарегистрированных лекарственных средств у беременных: фармакогенетические аспекты. Безопасность и риск фармакотерапии 2015;(3):30–5.

18. Пастернак ЕЮ, Аляутдин РН, Романов БК. Трансформация взглядов на тератогенность противоэпилептической терапии. Безопасность и риск фармакотерапии 2014;(4):12–7.