РЕГУЛЯТОРНЫЕ И МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЗИРУЮЩИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ЭТАПЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В связи с текущим переходом национальных требований к регистрации лекарственных средств на требования Евразийского экономического союза (ЕАЭС) вопрос оценки аллергизирующих свойств в рамках доклинических исследований носит дискуссионный характер. В работе рассмотрены механизмы и факторы, влияющие на развитие лекарственной гиперчувствительности, основные требования отечественных и зарубежных нормативных документов. Представлены результаты собственных исследований аллергизирующих свойств ряда препаратов с молекулярной массой действующего вещества более 1000 Да, и менее 1000 Да в стандартных тестах на морских свинках, таких как реакция системной анафилаксии и активной кожной анафилаксии. Анализ полученных данных подтверждает, что количество зарегистрированных случаев положительных реакций для высокомолекулярных соединений (>1000 Да) статистически значимо выше частоты случаев положительных реакций для низкомолекулярных соединений (<1000 Да). В ряде случаев были выявлены ложноположительные результаты. Результаты зарубежных исследований подтверждают отсутствие корреляции экспериментальных данных, полученных в аналогичных тестах на морских свинках, и клинических данных. Таким образом, использование стандартных тестов на морских свинках не дает возможности сделать адекватный прогноз развития аллергических реакций. Отрицательные и положительные результаты теста не следует расценивать как подтверждение потенциального отсутствия или наличия анафилактических реакций в клинической практике.

1. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М: Гриф и К; 2012.

2. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2013.

3. ICH M3(R2) Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2); 2009.

4. ГОСТ Р 56701-2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. М.: Стандартинформ; 2016.

5. Сепиашвили РИ, Славянская ТА. Белая книга WAO по аллергии 2011-2012: резюме. М.: Медицина-Здоровье; 2011.

6. Елисеева ТИ, Балаболкин ИИ. Аллергические реакции на лекарственные средства: современные представления (обзор). Современные технологии в медицине 2016; 8(1): 159-72.

7. Колодийчук ЕВ, Грудина ЕВ, Малашенкова ТЕ. Лекарственная аллергия. Медицинский вестник Северного Кавказа 2007; (2): 70-5.

8. Хаитов РМ, Ильина НИ. Аллергология и иммунология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.

9. Naisbitt DJ, Gordon SF, Pirmohamed M, Park BK. Immunological Principles of Adverse Drug Reactions: the Initiation and Propagation of Immune Responses Elicited by Drug Treatment. Drug Saf 2000; 23(6): 483-507.

10. Gell PGH, Coombs RRA. Clinical Aspects of Immunology. Oxford- Edinburg; 1975.

11. Schnyder B, Brockow K. Pathogenesis of Drug Allergy - Current Concepts and Recent Insights. Clin Exp Allergy 2015; 45(9): 1376-83.

12. Landsteiner K, Jacobs J. Studies on the Sensitization of Animals with Simple Chemical Compounds. J Exp Med 1935; 61(5): 643-56.

13. Bugelski PJ. Genetic Aspects of Immune-Mediated Adverse Drug Effects. Nature 2005; (4): 59-69.

14. Park BK, Coleman JW, Kitteringham NR. Drug Disposition and Drug Hypersensitivity. Biochem Pharmacol. 1987; 36(5): 581-90.

15. Ratajczak HV. Drug-Induced Hypersensitivity. Toxicol Rev. 2004; 23(4): 265-80.

16. Новиков ПД, Новиков ДК. Механизмы аллергии на лекарствагаптены. Иммунопатология, аллергология, инфектология 2000; (4): 48-64.

17. Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Intern Med. 2003; 139(8): 683-93.

18. ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (СBER); 2006.

19. Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER); 2002.

20. Межгосударственный стандарт ГОСТ 32375-2013. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке кожной сенсибилизации. М.: Стандартинформ; 2014.

21. Ацапкина АA, Крышень КЛ, Касторнова АЕ, Макарова МН, Макаров ВГ. Иммунологический статус лабораторных животных при моделировании состояний гиперчувствительности немедленного типа. Международный вестник ветеринарии 2014; (1): 91-9.

22. Weigle WO, Cochrane CG, Dixon FJ. Anaphylactogenic Properties of Soluble Antigen-Antibody Complexes in the Guinea Pig and Rabbit. J Immunol. 1960; 85: 469-77.

23. Овчинникова ЕA, Овчинникова ЛK. Спектр безопасности ванкомицина. Качественная клиническая практика 2004; (2): 36-48.

24. Jenneck C, Juergens U, Buecheler M, Novak N. Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Aspirin Intolerance. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 99(1): 13-21.

25. Chazal I, Verdier F, Virat M, Descotes J. Prediction of Drug-Induced Immediate Hypersensitivity in Guinea Pigs. Toxicol In Vitro 1994; 8(5): 1045-7.

26. Choquet-Kastylevsky G, Descotes J. Value of Animal Models for Predicting Hypersensitivity Reactions to Medicinal Products. Toxicology 1998; 129(1): 27-35.

27. Weaver JL, Staten D, Swann J, Armstrong G, Bates M, Hastings KL. Detection of Systemic Hypersensitivity to Drugs Using Standard Guinea Pig Assays. Toxicology 2003; 193(3): 203-17.