Перспективы использования полиморфизма C3435T гена P-гликопротеина ABCB1 в персонализированной медицине

В статье представлен обзор данных научной литературы, посвященной исследованию полиморфизма C3435T гена ABCB1, кодирующего P-гликопротеин - АТФ-связывающий кассетный транспортер, осуществляющий энергозависимое проведение субстратов через мембрану, основная задача которого состоит в ограничении проникновения различных веществ, в том числе ксенобиотиков, через биологические барьеры. Полиморфизм C3435T гена ABCB1 можно рассматривать в качестве перспективного фармакогенетического биомаркера, методики определения которого могут быть зарегистрированы и включены в практическую диагностику. На основании научной литературы, размещенной на электронных ресурсах (NCBI PubMed, eLIBRARY.ru), получена и систематизирована информация о препаратах (дигоксин, фексофенадин, лоперамид, амлодипин, статины и др.), для которых в ходе фармакогенетических исследований обобщены данные о влиянии полиморфизма C3435Tгена ABCB1 на фармакокинетические показатели, а также на эффективность и безопасность лечения. Доказано, что полиморфизм гена ABCB1 имеет большое значение для персонализированной медицины, однако неполнота представлений обо всех факторах, определяющих уровень биодоступности препаратов, не позволяет достичь существенного прогресса применения генотипирования гена ABCB1 в ближайшей перспективе.

персонализированная медицина, генетический полиморфизм, P-гликопротеин, однонуклеотидные полиморфизмы, АТФ-связывающие кассетные транспортеры, personalised medicine, genetic polymorphism, P-glycoprotein, single nucleotide polymorphisms, ATP-binding cassette transporters

1. Ambudkar SV, Kimchi-Sarfaty C, Sauna ZE, Gottesman MM. P-glycoprotein: from genomics to mechanism. Oncogene 2003; 22(47): 7468-85.

2. Kroetz DL, Pauli-Magnus C, Hodges LM, Huang CC, Kawamoto M, Johns SJ, et al. Sequence diversity and haplotype structure in the human ABCB1 (MDR1, multidrug resistance transporter) gene. Pharmacogenetics 2003; 13(8): 481-94.

3. Takane H, Kobayashi D, Hirota T, Kigawa J, Terakawa N, Otsubo K, et al. Haplotype-oriented genetic analysis and functional assessment of promoter variants in the MDR1 (ABCB1) gene. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311(3): 1179-87.

4. Романов БК. Кальциевая регуляция активности лизосомальных ферментов миокарда. Биомедицинская химия 2005; 51(6): 634-42.

5. Li Y, Wang Y, Sun J, Li Y, Yang L. Distribution of the functional MDR1 C3435T polymorphism in the Han population of China. Swiss Med Wkly. 2006; 136(23-24): 377-82.

6. Takara K, Takagi K, Tsujimoto M, Ohnishi N, Yokoyama T. Digoxin up-regulates multidrug resistance transporter (MDR1) mRNA and simultaneously down-regulates steroid xenobiotic receptor mRNA. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 306(1): 116-20.

7. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmoller J, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(7): 3473-8.

8. Chowbay B, Li H, David M, Cheung YB, Lee EJ. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(2): 159-71.

9. Сычев ДА, Игнатьев ИВ, Андреев ДА, Пошукаева ЛГ, Колхир ПВ, Жукова ЭЭ и др. Значение фармакогенетических исследований гликопротеина-Р для индивидуализации фармакотерапии дигоксином: новый подход к старой проблеме. Российский кардиологический журнал 2006; (4): 64-8.

10. Drozdzik M, Rudas T, Pawlik A, Kurzawski M, Czerny B, Gornik W, et al. The effect of 3435C>T MDR1 gene polymorphism on rheumatoid arthritis treatment with disease-modifying antirheumatic drugs. Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62(11): 933-7.

11. Drescher S, Schaeffeler E, Hitzl M, Hofmann U, Schwab M, Brinkmann U, et al. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine. Br J Clin Pharmacol. 2002; 53(5): 526-34.

12. Yi SY, Hong KS, Lim HS, Chung JY, Oh DS, Kim JR, et al. A variant 2677A allele of the MDR1 gene affects fexofenadine disposition. Clin Pharmacol Ther. 2004; 76(5): 418-27.

13. Goreva OB, Grishanova AY, Mukhin OV, Domnikova NP, Lyakhovich VV. Possible prediction of the efficiency of chemotherapy in patients with lymphoproliferative diseases based on MDR1 gene G2677T and C3435T polymorphisms. Bull Exp Biol Med. 2003; 136(2): 183-5.

14. Yamauchi A, Ieiri I, Kataoka Y, Tanabe M, Nishizaki T, Oishi R, et al. Neurotoxicity induced by tacrolimus after liver transplantation: relation to genetic polymorphisms of the ABCB1 (MDR1) gene. Transplantation 2002; 74(4): 571-2.

15. Goto M, Masuda S, Saito H, Uemoto S, Kiuchi T, Tanaka K, et al. C3435T polymorphism in the MDR1 gene affects the enterocyte expression level of CYP3A4 rather than Pgp in recipients of living-donor liver transplantation. Pharmacogenetics 2002; 12(6): 451-7.

16. Marzolini C, Paus E, Buclin T, Kim RB. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75(1): 13-33.

17. Skarke C, Jarrar M, Schmidt H, Kauert G, Langer M, Geisslinger G, et al. Effects of ABCB1 (multidrug resistance transporter) gene mutations on disposition and central nervous effects of loperamide in healthy volunteers. Pharmacogenetics 2003; 13(11): 651-60.

18. Pauli-Magnus C, Feiner J, Brett C, Lin E, Kroetz DL. No effect of MDR1 C3435T variant on loperamide disposition and central nervous system effects. Clin Pharmacol Ther. 2003; 74(5): 487-98.

19. Kim KA, Park PW, Park JY. Effect of ABCB1 (MDR1) haplotypes derived from G2677T/C3435T on the pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007; 63(1): 53-8.

20. Zuo XC, Zhang WL, Yuan H, Barrett JS, Hua Y, Huang ZJ, et al. ABCB1 polymorphism and gender affect the pharmacokinetics of amlodipine in Chinese patients with essential hypertension: a population analysis. Drug Metab Pharmacokinet. 2014; 29(4): 305-11.

21. Семенов АВ, Сычев ДА, Кукес ВГ. Влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Результаты пилотного фармакогенетического исследования. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008; (2): 47-50.

22. Su J, Xu H, Yang J, Yu Q, Yang S, Zhang J, et al. ABCB1 C3435T polymorphism and the lipid-lowering response in hypercholesterolemic patients on statins: a meta-analysis. Lipids Health Dis. 2015; 14: 122.

23. McBride BF, Yang T, Roden DM. Influence of the G2677T/C3435T haplotype of MDR1 on P-glycoprotein trafficking and ibutilide-induced block of HERG. Pharmacogenomics J. 2009; 9(3): 194-201.

24. Сокова ЕА. Мониторинг безопасности зарегистрированных лекарственных средств у беременных: фармакогенетические аспекты. Безопасность и риск фармакотерапии 2015; (3): 30-5.