За последние десятилетия клеточная терапия стала одним из наиболее быстро развивающихся направлений биомедицины [1][2]. К лекарственным средствам данного класса относят аутологичные и аллогенные клеточные продукты, мезенхимальные стволовые клетки, CAR-T-клетки, дендритные вакцины и тканеинженерные конструкции. В регуляторной терминологии Европейского союза (ЕС) они объединены в большую группу «лекарственные препараты передовой терапии» (ЛППТ) (advanced therapy medicinal products, ATMP)1. Развитие клеточных технологий радикально изменило подходы к лечению ряда заболеваний, включая онкологические, дегенеративные и иммунные патологии, для которых традиционные методы терапии часто были неэффективными [3–5].

Препараты клеточной терапии представляют собой особый класс биомедицинских лекарственных препаратов, характеризующихся высокой производственной сложностью, вариабельностью исходного биологического материала, индивидуализированным подходом к производству, ограниченными и зачастую крайне короткими сроками годности [6]. В отличие от традиционных стерильных препаратов, обеспечение микробиологической безопасности клеточных продуктов сопряжено со значительными технологическими и методическими трудностями. Одной из важных особенностей является невозможность применения методов терминальной стерилизации [7], поскольку жизнеспособные клетки, входящие в состав препарата, чувствительны к термическим, радиационным и химическим воздействиям. Вследствие этого производство препаратов клеточной терапии осуществляют в асептических условиях, а обеспечение стерильности в значительной степени зависит от надежности производственного процесса и эффективности системы контроля.

Дополнительную сложность представляет многоэтапный характер производства таких препаратов. Технологический процесс включает в себя: выделение клеток из биологического материала донора или пациента, культивирование ex vivo, генетическую модификацию, экспансию клеточной популяции (cell population expansion), криоконсервацию и последующее восстановление клеток перед введением пациенту [8]. На каждом из этих этапов сохраняется риск микробной контаминации, связанный как с использованием материалов биологического происхождения, так и с проведением многочисленных открытых манипуляций. Потенциальными источниками контаминации могут выступать исходный материал, культуральные среды и реагенты, производственная среда, оборудование и персонал [9][10].

Особое значение микробиологическая безопасность приобретает в связи с ограниченными сроками хранения большинства препаратов клеточной терапии. Введение пациенту ряда таких препаратов должно быть осуществлено в течение нескольких часов или суток после выпуска серии [8], тогда как проведение классического фармакопейного испытания на стерильность требует длительного периода инкубации (14–18 сут)2. В результате получение окончательных результатов микробиологического контроля клеточного продукта нередко оказывается возможным уже после его применения. Данное обстоятельство существенно ограничивает применимость традиционного подхода, основанного исключительно на тестировании готового лекарственного препарата, и требует внедрения комплексной стратегии обеспечения стерильности, охватывающей все этапы производственного процесса.

В настоящее время обеспечение стерильности препаратов клеточной терапии рассматривают как совокупность организационных, технологических и аналитических мероприятий, направленных на минимизацию риска микробной контаминации. Существенную роль при этом играют контроль исходных материалов, мониторинг производственной среды, валидация асептических процессов, применение экспресс-методов микробиологического анализа и использование риск-ориентированного подхода в рамках фармацевтической системы качества. В связи с этим разработка научно обоснованной стратегии оценки стерильности препаратов клеточной терапии представляет собой одну из актуальных задач современной фармацевтической науки и практики.

Цель работы — обзор современных подходов к формированию стратегии оценки стерильности препаратов клеточной терапии.

Исследование проведено с применением информационно-аналитического метода. В работе проанализированы актуальные международные регуляторные документы, такие как руководства FDA и EMA, PIC/S, ICH, ЕАЭС, правила GMP, стандарты ISO, а также фармакопейные требования и специализированные документы, посвященные биологическим и высокотехнологичным лекарственным препаратам.

В фармацевтической микробиологии терминология качества лекарственных средств исторически формировалась вокруг классической парадигмы стерильных и нестерильных лекарственных форм. Стерильность традиционно определяли как отсутствие любых жизнеспособных микроорганизмов в исследуемом образце. Впервые испытание на стерильность было внедрено в фармакопеи Великобритании и США в 1930-х гг. и до настоящего времени считается обязательным для подтверждения качества всей выпускаемой стерильной продукции. Тест является нормативным требованием и критерием принятия/отклонения (pass/fail), определяющим соответствие препаратов стандартам стерильности и безопасности. В случае неприемлемого результата всю партию/серию лекарственного средства признают несоответствующей требованиям (брак). При этом регуляторные органы разных стран подчеркивают, что стерильность всей партии/серии фармацевтической продукции статистически предполагается, а не доказывается напрямую [11]. В связи с чем было введено понятие «уровень гарантии стерильности» (sterility assurance level, SAL)3 — количественный показатель, определяющий вероятность того, что даже после проведения стерилизации отдельный объект может остаться нестерильным. Стандартный фармацевтический уровень SAL10–6 указывает на высокую эффективность выполняемых процессов стерилизации4.

До конца 60-х гг. ХХ века фокус контроля был сосредоточен на стерильных лекарственных средствах, а в нестерильных лекарственных формах практически не проверяли уровень микробного загрязнения. Однако в 1968 г. ВОЗ приняла рекомендации по максимально допустимым уровням контаминации нестерильных лекарственных средств. При определении микробиологической чистоты в соответствии с Фармакопеей ЕАЭС руководствуются принципиально иным подходом: допускается содержание определенного уровня микроорганизмов5, отсутствие конкретных патогенных микроорганизмов6 и возможность перехода от бинарной модели (стерильно/нестерильно) к вероятностной оценке безопасности.

С появлением препаратов клеточной терапии фармакопейная терминология столкнулась с фундаментальным парадоксом: специалисты усомнились в корректности использования термина «стерильность» в отношении препаратов, содержащих жизнеспособные клетки человека или животных. У многих исследователей возникли закономерные сомнения: правильно ли называть показатель качества «стерильностью», если в исследуемом объекте по своей природе присутствуют живые клетки? Или более точным является термин «микробиологическая чистота», так как он не противоречит наличию жизнеспособных клеток в препарате?

В препаратах данного типа присутствующие живые клетки не являются загрязнением, они представляют собой активный компонент, обеспечивающий терапевтический эффект. Объектом контроля должны выступать посторонние микроорганизмы, нахождение которых в препарате недопустимо, так как именно они представляют риск для пациентов. В связи с чем все чаще используют понятие «свободный от посторонних агентов» (freedom from adventitious agents)7, то есть от жизнеспособных клеток микроорганизмов, непреднамеренно попавших во время производственного процесса в препарат клеточной терапии. Но в большей части регуляторных документов продолжают использовать термин «стерильность» по следующим причинам:

Традиционные методы испытания на стерильность имеют ряд критических ограничений [7] применительно к препаратам клеточной терапии:

Невозможность проведения терминальной стерилизации формирует уникальный микробиологический риск-профиль целого класса препаратов. Одной из ключевых проблем производства препаратов клеточной терапии считают чрезвычайно высокий риск микробной контаминации, а микробиологическая безопасность готового клеточного продукта полностью зависит от системы асептического производства и многоуровневого контроля. Инфицирование подобных препаратов несет не только риск инфекционных осложнений у пациента, но и риск изменения биологических свойств клеточного продукта. Именно поэтому современные подходы надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice, GMP)9 рассматривают микробиологический контроль ЛППТ как интегральную часть системы обеспечения качества, а идентификацию и контроль основных источников контаминации считают своими фундаментальными задачами.

Одним из источников микробной контаминации является исходный биологический материал пациента или донора. Клеточные субстраты, полученные из периферической крови, костного мозга, жировой, хрящевой или других видов тканей, могут быть нестерильными после процедуры отбора и содержать транзиторную или персистирующую микрофлору. Даже при отсутствии клинических признаков инфекции у донора возможно присутствие условно-патогенных микроорганизмов.

Риск инфицирования в значимой степени связан с человеческим фактором [12]. Операторы производственных линий являются потенциальным источником бактерий и микроскопических грибов, находящихся на поверхности кожи, слизистых оболочках и в дыхательных путях. Даже при строгом соблюдении правил GMP и использовании стерильной защитной одежды невозможно полностью исключить вероятность переноса микроорганизмов. Нарушение процедур асептической техники, некорректное выполнение манипуляций или недостаточная квалификация персонала существенно увеличивают вероятность микробного загрязнения. На рисунке 1 представлены и другие важные источники контаминации препаратов клеточной терапии.

Современная стратегия управления контаминацией (contamination control strategy, CCS)10 помогает определить все критические контрольные точки, оценить эффективность всех мер контроля, предназначенных для управления рисками, и рассмотреть возможные причины загрязнения как элементы единой системы.

Актуальная система оценки стерильности препаратов клеточной терапии основана на комплексе международных фармакопейных требований, правил GMP11, руководств FDA12 и EMA13 и специализированных документов, посвященных биологическим и высокотехнологичным лекарственным препаратам. Одним из ключевых международных документов в области обеспечения стерильности является новая редакция Приложения 1 к Правилам надлежащей производственной практики ЕС «Производство стерильных лекарственных средств»14. Этот документ сформировал современную стратегию (концепцию) обеспечения стерильности (sterility assurance strategy) и впервые официально закрепил понятие стратегии управления контаминацией [13][14]. В Приложении 1 стерильность рассматривают как результат функционирования интегрированной системы контроля производственного процесса, включающей:

Международную фармакопейную основу анализа стерильности составляют требования статей <71>15 и 2.6.116 «Стерильность» фармакопей США и ЕС соответственно. Указанные статьи описывают классические методы определения стерильности: прямой посев и мембранную фильтрацию. Однако временные ограничения этих методов особенно критичны для аутологичных клеточных продуктов с ограниченным сроком годности. Более актуальными являются статьи <1071> «Быстрые микробиологические методы для выпуска стерильных препаратов короткого срока годности: подход, основанный на оценке рисков»17, <1223> «Валидация альтернативных микробиологических методов»18 Фармакопеи США, и 5.1.6 «Альтернативные методы контроля микробиологического качества»19, 2.6.27 «Микробиологическое исследование препаратов клеточной терапии»20 Европейской фармакопеи, которые регламентируют использование альтернативных микробиологических методик, например АТФ-биолюминесценцию, молекулярно-биологические методы и др.

В таблице 1 перечислены другие ключевые международные документы, регулирующие производство, поэтапный контроль качества, оценку рисков и стратегию управления контаминацией, и их основные положения, касающиеся препаратов клеточной терапии.

В регуляторных документах ЕАЭС, например Решении Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»21, риск-ориентированный подход описывают как один из фундаментальных принципов обеспечения качества, безопасности и эффективности клеточных продуктов [15]. Объем, периодичность и методы контроля качества необходимо определять с учетом потенциальных рисков, специфичных для конкретного препарата, производственного процесса и исходного сырья.

В отличие от традиционного подхода, который преимущественно базировался на оценке качества готового лекарственного препарата, риск-ориентированная концепция основана на комплексном и непрерывном управлении рисками на всех этапах его жизненного цикла — от получения исходного биологического материала до клинического применения. В рамках такого подхода необходим детальный анализ всего производственного цикла для выявления критических параметров процесса (critical process parameters, CPP) и критических показателей качества (critical quality attributes, CQA), которые могут влиять на биологические свойства и терапевтическую активность клеточного продукта (условия культивирования клеток, состав культуральных сред, температура инкубации, длительность клеточной экспансии и др.). Параллельно проводят идентификацию точек потенциальной контаминации и стадий с повышенным риском изменения клеточного фенотипа, генетической стабильности, пролиферативной активности и др., т.е. ключевой задачей риск-ориентированного подхода является предотвращение возникновения критических отклонений на этапе производства.

Особое значение имеет контроль исходного сырья и биологических материалов, так как исходные клетки являются одним из основных потенциальных источников микробиологических рисков. Решение Совета ЕЭК № 8934 подчеркивает необходимость документированного контроля происхождения, источника и истории культивирования клеток, наличие системы прослеживаемости, которая позволяет проконтролировать весь путь биоматериала от донора до пациента. Такой подход особенно важен для аутологичных лекарственных препаратов клеточной терапии, где ошибка идентификации материала может иметь серьезные последствия для безопасности пациента.

Концепция риск-ориентированного подхода, изложенного в Решении совета ЕЭК № 8935, тесно связана с международными принципами управления рисками для качества (quality risk mana­gement, QRM), изложенными в руководстве ICH Q9(R1)36, и гармонизирована с требованиями GMP ЕАЭС37. Это предполагает использование таких инструментов анализа и управления рисками, как:

Использование этих инструментов позволяет не только выявлять потенциальные риски, но и разрабатывать профилактические мероприятия, направленные на минимизацию вероятности возникновения критических ситуаций. При этом большое внимание уделяют не только анализу произошедших отклонений, но и прогнозированию потенциальных рисков на основании оценки трендов и стабильности производственного процесса.

В рамках риск-ориентированного подхода для препаратов клеточной терапии особую важность приобретает применение альтернативных ускоренных методов микробиологического контроля. Фармакопейные методы испытания на стерильность, основанные на длительном культивировании для выявления микроорганизмов, имеют ограниченную применимость в отношении ЛППТ вследствие крайне коротких сроков годности ряда клеточных продуктов.

Международные регуляторные органы и ведущие мировые фармакопеи (США, ЕС, Китая, Великобритании, Японии, России и др.) допускают использование альтернативных микробиологических методик и автоматизированных систем при условии их надлежащей валидации и подтверждения пригодности для анализа конкретного препарата клеточной терапии [16]. Наибольший интерес представляют автоматизированные системы детекции микробного роста, использование которых позволяет существенно сократить время получения результатов, повысить оперативность микробиологического контроля и обеспечить более быстрое принятие решений о выпуске серии [17].

Дополнительным преимуществом ускоренных методов является возможность их применения не только для анализа готового лекарственного препарата, но и для мониторинга промежуточных стадий производственного процесса. Это особенно важно для препаратов клеточной терапии, производство которых включает длительные этапы культивирования ex vivo, многочисленные манипуляции с клеточным материалом и высокую степень участия персонала, что увеличивает риск микробной контаминации на протяжении всего производственного цикла.

Вместе с тем внедрение альтернативных микробиологических методик сопровождает ряд существенных ограничений:

Таким образом, применение ускоренных микробиологических методов является одним из ключевых направлений совершенствования системы оценки стерильности препаратов клеточной терапии. Однако эффективное внедрение данных технологий возможно только при их интеграции в комплексную систему управления микробиологическими рисками, основанную на принципах асептического производства, стратегии управления контаминацией и непрерывного мониторинга производственного процесса.

Современная тенденция контроля качества клеточных продуктов основывается на принципе «Качество невозможно обеспечить только путем испытания готового препарата, оно должно быть заложено в процесс разработки и производства»41 [13–15], который отражает фундаментальный переход к модели комплексного управления качеством производственного процесса на каждом его этапе, включающей валидированный производственный процесс, постоянный контроль его критических параметров и квалификации персонала, а также интегрированную систему управления рисками.

В настоящее время обеспечение стерильности препаратов клеточной терапии рассматривают как результат функционирования комплексной системы предотвращения, мониторинга и управления микробиологическими рисками, интегрированной во все этапы жизненного цикла лекарственного препарата [10]. В данной модели ключевое значение приобретает не столько финальное испытание на стерильность готового лекарственного препарата, сколько степень надежности асептического производственного процесса в целом. Представленная на рисунке 2 модель отражает переход к концепции комплексного управления микробиологическими рисками на протяжении всего производственного процесса, в которой современная стратегия обеспечения стерильности представляет собой многоуровневую систему, объединяющую мероприятия по проектированию асептического процесса, управлению контаминацией, мониторингу критических параметров производства, применению альтернативных микробиологических методов и риск-ориентированному принятию решений о выпуске серии [20].

1. Одним из определяющих элементов данной стратегии является проектирование производственного процесса с учетом принципов асептического производства для обеспечения стерильности. На этапе разработки технологии особое значение имеют архитектурно-планировочные решения чистых помещений, организация потоков персонала и материалов, минимизация открытых манипуляций, использование изоляторов, систем ограниченного барьерного доступа, одноразовых компонентов и закрытых технологических платформ [21–23]. В последние годы именно функционально закрытые системы рассматривают как одно из наиболее эффективных средств снижения риска вторичной контаминации при производстве препаратов клеточной терапии. Применение одноразовых средств дополнительно позволяет уменьшать вероятность перекрестной контаминации, сократить объем операций очистки и дезинфекции и повысить воспроизводимость производственного процесса.

2. Важнейшим компонентом современной системы обеспечения стерильности является стратегия управления контаминацией, представляющая собой совокупность взаимосвязанных организационных, технических и аналитических мероприятий, направленных на предупреждение микробного загрязнения. Согласно современным требованиям надлежащей производственной практики она должна охватывать все критические элементы производственной системы, включая квалификацию помещений и оборудования, подготовку персонала, санитарно-гигиенические мероприятия, мониторинг производственной среды, валидацию асептических процессов, контроль всех исходных материалов и систему расследования отклонений. При этом эффективность данной стратегии во многом определяют не отдельные контрольные мероприятия, а их интеграция в единую систему управления качеством.

3. Особую значимость для препаратов клеточной терапии приобретает непрерывный мониторинг асептического процесса. В отличие от традиционных стерильных лекарственных форм, производство клеточных продуктов характеризуется длительными этапами культивирования ex vivo[24], значительным количеством мануальных операций и высокой степенью вовлеченности персонала, что существенно увеличивает вероятность микробной контаминации. В связи с этим критическое значение имеют регулярная оценка квалификации операторов, мониторинг воздуха и поверхностей, а также анализ отклонений и трендов микробиологического мониторинга. Существенную роль играет также оперативная идентификация потенциальных источников контаминации с последующей реализацией корректирующих и предупреждающих мероприятий — CAPA.

4. Отдельное направление современной стратегии оценки стерильности связано с внедрением альтернативных методов микробиологического анализа. Ограниченность классического фармакопейного испытания на стерильность обусловлена прежде всего длительностью инкубации, которая может превышать срок годности препарата клеточной терапии. В условиях необходимости скорейшего его использования пациентом это существенно ограничивает практическую применимость традиционного испытания на стерильность как одного из условий принятия решения о выпуске серии. В международной практике наблюдается постепенное расширение применения ускоренных микробиологических методов, позволяющих сократить время получения результатов контроля.

Использование автоматизированных систем детекции роста микроорганизмов позволяет повысить оперативность принятия решений, сократить время производственного цикла и обеспечить более раннее выявление микробной контаминации [25]. Вместе с тем внедрение альтернативных методов требует обязательного подтверждения их пригодности применительно к конкретному клеточному продукту, а также оценку чувствительности, специфичности, предела обнаружения [26], воспроизводимости и возможного влияния живых клеток в составе на результаты анализа42.

5. При оценке микробиологических рисков препаратов клеточной терапии особое значение имеет учет специфических характеристик клеточного продукта, способных оказать влияние на возможность инфицирования и ограничения методов контроля качества. К таким характеристикам относят происхождение клеточного материала (аутологичный или аллогенный клеточный продукт), степень манипуляции с клетками, продолжительность и условия культивирования, состав питательных сред, а также наличие этапов открытых асептических операций. В рамках оценки рисков проводят анализ данных мониторинга производственной среды, результатов контроля стерильности, выявленных отклонений и трендов. Полученные результаты должны быть использованы для разработки корректирующих и предупреждающих мероприятий и обоснования критериев выпуска серии.

6. Одним из наиболее дискуссионных аспектов современной практики является риск-ориентированный подход к выпуску препаратов клеточной терапии до завершения полного цикла испытания на стерильность. Подобная стратегия наиболее актуальна для аутологичных клеточных продуктов с крайне ограниченным сроком годности, при котором ожидание окончательных результатов микробиологического контроля может сделать применение препарата уже нецелесообразным. В таких случаях решение о выпуске серии принимают на основании совокупной оценки микробиологических рисков, включающей результаты мониторинга производственной среды, данные промежуточного контроля, оценку соблюдения асептических условий, результаты ускоренных микробиологических методов и общее состояние системы обеспечения качества. Следовательно, современная стратегия обеспечения стерильности для препаратов клеточной терапии смещает акцент с финального испытания на стерильность на доказательство воспроизводимой надежности производственного процесса.

7. Большое значение в рамках этой стратегии приобретает ретроспективный анализ данных микро­биологического контроля. Систематическая оценка трендов контаминации, расследование отклонений, анализ повторяющихся событий и оценка эффективности CAPA43 позволяют своевременно выявлять потенциальные слабые места технологического процесса и обеспечивать непрерывное совершенствование системы контроля контаминации.

Современная стратегия обеспечения стерильности препаратов клеточной терапии основывается на функционировании комплексной системы управления микробиологическими рисками, интегрированной во все этапы жизненного цикла препарата. Ключевое значение приобретают принципы риск-ориентированного подхода, стратегия управления контаминацией, валидация асептических процессов, мониторинг производственной среды, а также внедрение альтернативных микробиологических методик.

Особую практическую значимость в условиях развития персонализированной медицины имеет применение современных быстрых автоматизированных методов анализа, позволяющих повысить оперативность принятия решений о выпуске серии при сохранении необходимого уровня микробиологической безопасности. Однако внедрение подобных подходов возможно лишь при условии их валидации и интеграции в единую систему качества.

Таким образом, дальнейшее совершенствование стратегии оценки стерильности препаратов клеточной терапии должно быть направлено на развитие комплексных систем управления контаминацией, расширение применения альтернативных микробиологических методик и гармонизацию международных и отечественных регуляторных требований. Реализация подобных подходов позволит повысить уровень безопасности, воспроизводимости и клинической эффективности препаратов клеточной терапии, что является одним из приоритетных направлений развития современной фармацевтической науки и биотехнологии.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: М.В. Рощина — анализ источников литературы, написание текста рукописи; О.В. Гунар — концепция аналитического обзора, редактирование и критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательной версии статьи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что использовали генеративный ИИ при подготовке рисунка к ру­кописи в строгом соответствии с положениями политики журнала в отношении ИИ.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Marina V. Roshchina analyzed literary sources and drafted the manuscript. Olga V. Gunar conceptualized the analytical review, edited and critically revised the manuscript text, and approved the final version of the manuscript for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that generative AI was used in the preparation of the figure for the manuscript in strict compliance with the journal’s policy on AI.

1. Regulation (EC) No. 1394/2007 on advanced therapy medicinal products (ATMP Regulation). European Parliament and Council; 2007.2. 2.1.6.1 Стерильность. Фармакопея ЕАЭС. Т. 1. Ч. 1. 2020.3. ISO 11139:2018 Sterilization of health care products — Vocabulary of terms used in sterilization and related equipment and process standards. 2024.4. ISO 11137–1:2025 Sterilization of health care products — Radiation. 2025.5. 2.1.6.6 Микробиологические испытания нестерильных лекарственных средств: общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов. Фармакопея ЕАЭС. Т. 1. Ч. 1. 2020.6. 2.1.6.7 Микробиологические испытания нестерильных лекарственных средств на наличие отдельных видов микроорганизмов. Фармакопея ЕАЭС. Т. 1. Ч. 1. 2020.7. Points to consider document on the characterization of cell lines used to produce biologicals. CBER, FDA; 1993.8. 2.1.6.1 Стерильность. Фармакопея ЕАЭС. Т. 1. Ч. 1. 2020.9. EU GMP Annex 1: Manufacture of sterile medicinal products. C(2022) 5938 final. EC; 2022. Решение Совета ЕЭК № 67 от 20.05.2026 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». Приложение № 1 к Правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС «Требования к производству стерильных лекарственных средств».10. ECA Task Force on contamination control strategy. Version 2.0. ECA Foundation; 2022.11. EU GMP Annex 1: Manufacture of sterile medicinal products. C(2022) 5938 final. EC; 2022.12. Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing. FDA-2003-D-0145. FDA; 2004.13. Guideline on human cell-based medicinal products. EMEA/CHMP/410869/2006. EMA; 2008.14. EU GMP Annex 1: Manufacture of sterile medicinal products. C(2022) 5938 final. EC; 2022.15. 〈71〉 Sterility Tests. United States Pharmacopeia. USP 47–NF42. 2024.16. 2.6.1. Sterility. European Pharmacopoeia. 11th ed. 2021.17. 〈1071〉 Rapid microbial tests for release of sterile short-life products: a risk-based approach. United States Pharmacopeia. USP 47–NF42. 2024.18. 〈1223〉 Validation of Alternative Microbiological Methods. United State Pharmacopeia. USP 47–NF42. 2024.19. 5.1.6 Alternative Methods for Control of Microbiological Quality. European Pharmacopoeia. 11th ed. 2021.20. 2.6.27 Microbiological examination of cell-based preparations. European Pharmacopoeia. 11th ed. 2021.21. Решение Совета ЕЭК № 89 от 03.11.2016 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».22. Guideline on human cell-based medicinal products. EMEA/CHMP/410869/2006. EMA; 2008.23. Guidance for industry: Sterile drug products produced by aseptic processing — current Good Manufacturing Practice. FDA; 2004.24. ICH Q9(R1) Quality risk management. Scientific guideline. EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Corr.2. EMA; 2025.25. ISO 13408-1:2023 Aseptic processing of health care products.26. Points to consider for microbial control in ATMP manufacturing. PDA Item No. 43562. PDA; 2022.27. Technical report No. 33 (Revised 2026): Evaluation, validation and implementation of alternative and rapid microbiological methods. PDA Item No. 43601. PDA; 2026.28. Technical report No. 44: Quality risk management for aseptic processes. PDA Item No. 43410. PDA; 2008.29. Technical report No. 90: Contamination control strategy development in pharmaceutical manufacturing. PDA Item No. 43564. PDA; 2023.30. PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for medicinal products (PE 009-17) Part I. PIC/S; 2023.31. Regulation (EC) No. 1394/2007 on advanced therapy medicinal products (ATMP Regulation). European Parliament and Council; 2007.32. 21 CFR Part 1271: Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products. FDA; 2005.33. WHO Technical report series, No 978. Recommendations for the evaluation of animal cell cultures as substrates for the manufacture of biological medicinal products and for the characterization of cell banks. Annex 3. WHO; 2013.34. Решение Совета ЕЭК № 89 от 03.11.2016 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».35. Там же.36. ICH Q9(R1) Quality risk management. Scientific guideline. EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Corr.2. EMA; 2025.37. Решение Совета ЕЭК № 67 от 20.05.2026 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». Приложение № 1 к Правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС «Требования к производству стерильных лекарственных средств».38. ICH Q9(R1) Quality risk management. Scientific guideline. EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Corr.2. EMA; 2025.39. Там же.40. ICH Q10 Pharmaceutical quality system. Scientific guideline. EMA/CHMP/ICH/214732/2007. EMA; 2014.41. ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development. Guideline. EMA; 2009.42. Рощина МВ. Применение альтернативных микробиологических методов для испытания стерильности лекарственных препаратов: дис. … канд. фарм. наук. М.; 2018.43. ICH Q10 Pharmaceutical quality system. Scientific guideline. EMA/CHMP/ICH/214732/2007. EMA; 2014.