Любовь Изганина
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Lyubov Izganina
8/2 Petrovsky Blvd., Moscow 127051
Ворожейкин Александр Сергеевич
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Alexander S. Vorozheykin
8/2 Petrovsky Blvd., Moscow 127051
Зайцева Ольга Николаевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Olga N. Zaitseva
8/2 Petrovsky Blvd., Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Спиронолактон, включенный в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяется при хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и первичном гиперальдостеронизме, что обусловливает высокие требования к качеству его субстанции и лекарственных форм. В действующих фармакопейных требованиях на спиронолактон имеются существенные различия в подходах к контролю примесей, идентификации и количественному определению, что создает регуляторные барьеры и осложняет оценку качества препаратов. Для решения этой проблемы авторами проведен сравнительный анализ требований фармакопей с целью выявления направлений гармонизации.ЦЕЛЬ. Сравнительная оценка требований зарубежных фармакопей и Государственной фармакопеи Российской Федерации к качеству фармацевтической субстанции и таблетированных форм спиронолактона для определения направлений гармонизации национальных фармакопейных статей.ОБСУЖДЕНИЕ. Объектами анализа послужили действующие монографии Европейской фармакопеи (Ph. Eur.), Фармакопеи США (USP), Британской фармакопеи (BP), Индийской фармакопеи (IP), Японской фармакопеи (JP), Китайской фармакопеи (ChP), Международной фармакопеи (Ph. Int.), Корейской фармакопеи (KP) и Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ). Методология основана на сравнительном анализе монографий по ключевым показателям качества: «Идентификация», «Количественное определение», «Родственные примеси», «Растворение» (для таблеток). Сравнительный анализ показал, что наиболее жесткие и детализированные требования к родственным примесям предъявляют Ph. Eur. и USP, где определение осуществляется методом ВЭЖХ. В ряде других фармакопей (ГФ РФ, IP, ChP) сохраняются менее селективные методы (УФ-спектрофотометрия, тонкослойная хроматография) и обобщенные критерии приемлемости для примесей, что не позволяет в полной мере контролировать стабильность и чистоту субстанции. Для лекарственных форм выявлена высокая степень гармонизации условий теста «Растворение» при сохраняющихся различиях в критериях приемлемости и методиках количественного анализа. Приоритетным направлением развития национальных фармакопейных статей являются внедрение хроматографических методов и гармонизация норм содержания примесей с ведущими международными стандартами.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выявленные различия в фармакопейных подходах подтверждают целесообразность пересмотра национальных стандартов в сторону их гармонизации с требованиями Ph. Eur. и USP. Включение высокоспецифичного метода ВЭЖХ и детализированного нормирования примесей в фармакопейные статьи ГФ РФ на лекарственные средства спиронолактона будет способствовать обеспечению качества и безопасности препаратов.
INTRODUCTION. Spironolactone, included in the list of vital and essential medicinal products, is used for chronic heart failure, arterial hypertension, and primary hyperaldosteronism, which imposes stringent quality requirements for its pharmaceutical substance and finished dosage forms. Current pharmacopoeial requirements for spironolactone differ significantly in impurity control, identification, and assay methods, creating regulatory barriers and complicating quality assessment of the products. To address this problem, the authors performed a comparative analysis of pharmacopoeial requirements to identify areas for harmonization.AIM. This study aimed at a comparative evaluation of the requirements of foreign pharmacopoeias and the State Pharmacopoeia of the Russian Federation for the quality of the pharmaceutical substance and tablet dosage forms of spironolactone, in order to identify directions for harmonization of national pharmacopoeial monographs.DISCUSSION. The objects of analysis were the current monographs of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), the United States Pharmacopeia (USP), the British Pharmacopoeia (BP), the Indian Pharmacopoeia (IP), the Japanese Pharmacopoeia (JP), the Chinese Pharmacopoeia (ChP), the International Pharmacopoeia (Ph. Int.), the Korean Pharmacopoeia (KP), and the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (SP RF). The methodology was based on a comparative analysis of the monographs for key quality attributes: Identification, Assay, Related substances, and Dissolution (for tablets). The comparative analysis showed that the most stringent and detailed requirements for related substances are imposed by Ph. Eur. and USP, where the determination is performed by HPLC. Several other pharmacopoeias (SP RF, IP, ChP) still use less selective methods (UV spectrophotometry, thin-layer chromatography) and general acceptance criteria for impurities, which do not allow full control of the stability and purity of the substance. For finished dosage forms, a high degree of harmonization of the dissolution test conditions was found, while differences remain in acceptance criteria and analytical methods for quantitation. A priority area for the development of national pharmacopoeial monographs is the implementation of chromatographic methods and the harmonization of impurity limits with leading international standards.CONCLUSIONS. The identified differences in pharmacopoeial approaches confirm the advisability of revising national standards toward harmonization with the requirements of Ph. Eur. and USP. Incorporation of a highly specific HPLC method and detailed impurity specification into the SP RF pharmacopoeial monographs for spironolactone‑based medicinal products will help ensure the quality and safety of these products.
Спиронолактон, антагонист альдостерона, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и применяется для лечения хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и первичного гиперальдостеронизма [1–3]. Высокая клиническая значимость и наличие на рынке множества воспроизведенных препаратов обусловливают необходимость установления требований к контролю качества, отвечающих международным стандартам.
В Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС)1 включены фармацевтические субстанции пяти зарубежных производителей (четыре — Китай и один — Франция) и один российского производителя, а также семь препаратов в лекарственной форме «таблетки» (все зарегистрированы в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС)2).
В условиях глобализации фармацевтического рынка ключевое значение приобретает гармонизация требований к качеству лекарственных средств. Анализ действующих монографий зарубежных фармакопей и Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) свидетельствует о наличии существенных различий в подходах к контролю качества спиронолактона. Эти различия касаются методов идентификации, количественного определения и, в наибольшей степени, нормирования родственных примесей, что создает регуляторные барьеры. В ряде исследований [
Для решения данной проблемы авторами проведен комплексный сравнительный анализ монографий на фармацевтическую субстанцию и лекарственный препарат спиронолактона (лекарственная форма «таблетки») девяти фармакопей: Европейской (Ph. Eur.), Британской (BP), Индийской (IP), Японской (JP), Китайской (ChP), Корейской (KP) и Международной фармакопеи (Ph. Int.), Фармакопеи США (USP), а также ГФ РФ — по ключевым показателям качества: «Идентификация», «Количественное определение», «Родственные примеси», «Растворение» (для таблеток) и др.
Цель работы — сравнительная оценка требований зарубежных фармакопей и ГФ РФ к качеству фармацевтической субстанции и таблетированных форм спиронолактона для определения направлений гармонизации национальных фармакопейных статей.
Для достижения цели поставлены следующие задачи:
Объектами анализа служили действующие монографии на спиронолактон (фармацевтическая субстанция и лекарственная форма «таблетки») из девяти фармакопей (Ph. Eur., BP, IP, JP, ChP, KP, Ph. Int., USP, ГФ РФ). Методология сравнительного анализа включала сопоставление методик и основных показателей качества фармацевтической субстанции и лекарственного препарата спиронолактона в лекарственной форме «таблетки».
Требования к качеству спиронолактона представлены в следующих фармакопеях: ГФ РФ3, Ph. Eur.4, BP5, USP6, IP7, JP8, Ph. Int.9, ChP10, KP11 — при этом подходы к его стандартизации различаются. В Государственную фармакопею Российской Федерации XV изд. (ГФ РФ XV) включена фармакопейная статья на фармацевтическую субстанцию спиронолактона (табл. 1).
Таблица 1. Фармакопейные требования к фармацевтической субстанции спиронолактона
Table 1. Pharmacopoeial requirements for the pharmaceutical substance spironolactone
Таблица составлена авторами по данным Европейской (Ph. Eur.), Британской (BP), Индийской (IP), Японской (JP), Китайской (ChP), Корейской (KP) и Международной фармакопей (Ph. Int.), Фармакопеи США (USP), Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ)12 / The table was adapted by the authors from the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), the British Pharmacopoeia (BP), the Indian Pharmacopoeia (IP), the Japanese Pharmacopoeia (JP), the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (ChP), the Korean Pharmacopoeia (KP), the International Pharmacopoeia (Ph. Int.), the United States Pharmacopeia (USP), the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (SP RF) 12
Примечание. ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ — тонкослойная хроматография; ИК — инфракрасная спектрометрия; УФ-СФ — ультрафиолетовая и видимая спектрофотометрия; СО — стандартный образец; Т.пл. — температура плавления.а Для аптек: ТСХ, реакция с H₂SO₄ на тиоэфирную (или ацетилтио) группу (группу, содержащую атом серы) и стероидный лактонный цикл.b Применяется либо только тест А, либо тесты B, C и D.c Тест А может быть пропущен, если будут проведены тесты В и С. Тест В может быть пропущен, если будут проведены тесты А и С.
Note. HPLC, high-performance liquid chromatography; TLC, thin-layer chromatography; IR, infrared spectrophotometry; UV-Vis, ultraviolet and visible spectrophotometry; RS, reference standard; mp, melting point.a For pharmacies: TLC, reaction with H₂SO₄ on the thioether (or acetylthio) group (a group containing a sulfur atom) and on the steroid lactone ring.b Either only Test A or Tests B, C, and D are used.c Test A can be omitted if Tests B and C are performed. Test B can be omitted if Tests A and C are performed.
| ФармакопеяPharmacopoeia | Показатель качестваQuality parameter | ||
| ИдентификацияIdentification | Количественное определениеAssay | ПримесиImpurities | |
| Ph. Eur.BP | А. ИКB. ТСХaC. Реакция с H₂SO₄aА. IRB. TLCaC. Reaction with H₂SO₄a | ВЭЖХ: 97,5–102,0% (на сухое вещество)HPLC: 97.5–102.0% (dried basis) | ВЭЖХ:I ≤0,5%E, F ≤0,3%A, C ≤0,2%D ≤0,15%неспециф. ≤0,10%сумма ≤0,7%HPLC:I ≤0.5%E, F ≤0.3%A, C ≤0.2%D ≤0.15%unspecified ≤0.10%total ≤0.7% |
| USP | A. ИКB. ВЭЖХA. IRB. HPLC | ВЭЖХ: 97,0–103,0% (на сухое вещество)HPLC: 97.0–103.0% (dried basis) | ВЭЖХ:B, A, C ≤0,2%D ≤0.3%эпимер ≤0,3%соед. 1 ≤0,1%неидент. ≤0,1%сумма ≤1,0%HPLC:B, A, C ≤0.2%D ≤0.3%epimer ≤0.3%compound 1 ≤0.1%unidentified ≤0.1%total ≤1.0% |
| Ph. Int. | А. ИКbB. УФ-СФС. Реакция с H₂SO₄D. Т.пл. 204 °C (с разложением)A. IRbB. UV-VisC. Reaction with H₂SO₄D. mp 204 °C (with decomposition) | УФ: 97,0–101,5% (на сухое вещество) при максимальной длине волны 238 нмUV: 97.0–101.5% (dried basis) at a maximum wavelength of approximately 238 nm | ТСХ: единичная примесь ≤1,0%TLC: single impurity ≤1.0% |
| JP | A. ИКB. УФ-СФ (со СО)A. IRB. UV-Vis (with RS) | УФ: 97,0–103,0% (на сухое вещество)UV: 97.0–103.0% (dried basis) | ТСХ: единичная примесь ≤1,0%TLC: single impurity ≤1.0% |
| KP | А. ИКB. УФ-СФ (со СО)А. IRB. UV-Vis (with RS) | УФ: 97,0–103,0% (на сухое вещество)UV: 97.0–103.0% (dried basis) | ТСХ: единичная примесь ≤1,0%TLC: single impurity ≤1.0% |
| ChP | А. ИКB. Реакция с H₂SO₄C. ВЭЖХA. IRB. Reaction with H₂SO₄C. HPLC | ВЭЖХ: 97,0–103,0% (на сухое вещество)HPLC: 97.0–103.0% (dried basis) | ВЭЖХ:канренон ≤1,0%;другие примеси ≤1,0%сумма ≤1,0%HPLC:canrenone ≤1.0%;other impurities ≤1.0%total ≤1.0% |
| IP | A. ИКcC. Реакция с H₂SO₄B. ТСХA. IRcC. Reaction with H₂SO₄B. TLC | УФ: 97,0–102,0% (на сухое вещество)UV: 97.0–102.0% (dried basis) | ВЭЖХ:канренон ≤1,0%другие примеси ≤1,0%сумма ≤1,0%HPLC: canrenone ≤1.0%other impurities ≤1.0%total ≤1.0% |
| ГФ РФSP RF | A. ИКB. УФ-СФ (максимум поглощения при 238 нм)C. Реакция с H₂SO₄A. IRB. UV-Vis (absorption maximum at 238 nm)C. Reaction with H₂SO₄ | УФ: 98,0–102,0% (на сухое вещество)UV: 98.0–102.0% (dried basis) | ВЭЖХ:канренон ≤0,3%любая другая примесь ≤0,3%сумма ≤1,0%HPLC:canrenone ≤0.3%any other impurity ≤0.3%total ≤1.0% |
Описание внешнего вида субстанции во всех зарубежных фармакопеях варьирует от белого, светло-кремового до светло-коричневого или светло-желтого цвета. Только в Ph. Int. и ChP отмечается такой признак, как наличие легкого запаха.
Спиронолактон относится ко II классу по биофармацевтической классификационной системе (БКС): низкая растворимость, высокая проницаемость. Спиронолактон практически не растворим в воде [
Для идентификации единственным инструментальным методом, предусмотренным во всех фармакопеях, является ИК-спектрометрия. В USP и ChP включен второй метод идентификации (ВЭЖХ), в Ph. Eur. и IP — метод ТСХ, тогда как в Ph. Int., ГФ РФ, KP и JP предусмотрена идентификация путем сравнения УФ-спектров. В Ph. Eur., Ph. Int., ChP, IP и ГФ РФ в качестве третьего метода идентификации используется качественная реакция; в Ph. Int. в дополнительном испытании проводится определение температуры плавления.
Для количественного определения спиронолактона применяют метод УФ-спектрофотометрии (ГФ РФ, Ph. Int., JP, KP, IP) и метод ВЭЖХ (Ph. Eur., USP, ChP). Нормы содержания действующего вещества варьируют в диапазоне 97,0–103,0%.
Согласно требованиям Ph. Eur., ГФ РФ и BP норма по показателю «Удельное вращение» должна находиться в диапазоне от –41° до –46° (для раствора, содержащего 0,100 г в 10 мл этанола 96%). В USP установлено значение от –41° до –45° (для раствора с концентрацией 10 мг/мл в этаноле). В Ph. Int., JP, KP, ChP и IP указан один и тот же диапазон удельного вращения — от –33° до –37°, при этом измерения проводятся в хлороформе. Концентрация раствора составляет 10 мг/мл для всех указанных фармакопей. Таким образом, методики измерения удельного вращения отличаются по растворителям: этанол используется в Ph. Eur., BP, USP и ГФ РФ, тогда как хлороформ применяется в остальных фармакопеях, что обусловливает различие в нормах.
В Ph. Eur. и USP используется детализированный подход, регламентирующий содержание ряда идентифицированных (специфицированных) примесей с индивидуальными пределами (данные о примесях представлены на сайте журнала в Приложении 113). Все основные специфицированные примеси, перечисленные в Ph. Eur. (A, C, D, E, F, I), имеют прямые аналоги в USP, несмотря на разницу в обозначениях. Структуры этих примесей полностью совпадают, что подтверждается одинаковыми относительными временами удерживания и химическими названиями. Кроме того, в Ph. Eur. дополнительно указаны три неспецифицированные, но потенциально детектируемые примеси — B, G и H (4-бромспиронолактон, 6β-гидрокси-спиронолактон и эпоксидное производное), которые в USP не указаны отдельно, но могут быть учтены общим требованием к «неспецифицированным примесям» (не более 0,10% для каждой).
Суммарное содержание примесей, согласно Ph. Eur., ограничено наиболее жестко (≤0,7%), тогда как в USP, ChP и IP сумма примесей регламентируется на уровне ≤1,0%. В Ph. Int., JP и KP указан менее специфичный метод ТСХ (норма для любой единичной примеси ≤1,0%).
В ГФ РФ нормирование примеси канренона гармонизировано с Ph. Eur. (≤0,3%), при этом отсутствует контроль других специфицируемых примесей. Нормы для любой другой примеси (≤0,3%) не соответствуют общим требованиям для препаратов с максимальной суточной дозой от 10 мг до 2 г (для спиронолактона максимальная суточная доза составляет 400 мг).
Таким образом, нормы по примесям в Ph. Eur. и USP являются наиболее жесткими, а используемые методики — более совершенными по сравнению с другими фармакопеями.
Дополнительные показатели контроля качества: «Потеря в массе при высушивании», «Сульфатная зола», «Удельное вращение», «Меркаптосоединения» контролируются во всех рассмотренных фармакопеях. Норма потери в массе при высушивании составляет ≤0,5% во всех фармакопеях. Показатель сульфатной золы во всех фармакопеях находится на уровне ≤0,1%. Для обнаружения меркаптосоединений во всех фармакопеях используется качественная реакция с крахмалом и раствором йода (наблюдается голубое окрашивание).
Показатель «Хром» (≤0,005%) нормируется в ГФ РФ, Ph. Int. и IP. Это обусловлено тем, что хром может использоваться как катализатор в процессе производства фармацевтической субстанции.
Проведенный анализ фармакопейной статьи ГФ РФ на фармацевтическую субстанцию спиронолактона указывает на ее частичную гармонизацию с международными требованиями. По показателям «Описание», «Идентификация», «Потеря в массе при высушивании» и «Сульфатная зола» наблюдается полное соответствие. Выявленные различия по показателям «Родственные примеси», «Хром», «Количественное определение» показывают необходимость пересмотра фармакопейной статьи с целью гармонизации с зарубежными фармакопеями.
В проекте фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию спиронолактона важно учесть следующие аспекты:
1) переход на метод ВЭЖХ для количественного определения позволит повысить специфичность и надежность анализа, обеспечив соответствие подходам Ph. Eur., USP и ChP;
2) необходимо обеспечить гармонизацию требований к родственным примесям [
3) провести оценку целесообразности сохранения теста на содержание хрома с учетом современных технологий производства субстанции.
Реализация данных изменений будет способствовать повышению требований к качеству фармацевтической субстанции спиронолактона на российском фармацевтическом рынке.
Монографии на лекарственный препарат спиронолактона в лекарственной форме «таблетки» представлены в следующих зарубежных фармакопеях: BP, USP, ChP, IP, JP. Результаты сравнительного анализа требований к качеству лекарственного препарата спиронолактона приведены в таблице 2.
Таблица 2. Требования к качеству лекарственного препарата спиронолактона в лекарственной форме «таблетки»
Table 2. Quality requirements for the medicinal product spironolactone in tablet form
Таблица составлена авторами по данным Британской (BP), Индийской (IP), Японской (JP), Китайской (ChP) фармакопей, Фармакопеи США (USP)14 / The table was adapted by the authors from the British Pharmacopoeia (BP), the Indian Pharmacopoeia (IP), the Japanese Pharmacopoeia (JP), the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (ChP), the United States Pharmacopeia (USP)14
Примечание. «–» — показатель в монографию не включен; ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ — тонкослойная хроматография; ИК — инфракрасная спектрометрия; УФ-СФ — ультрафиолетовая и видимая спектрофотометрия; А — удельный показатель поглощения; ДМД — диодно-матричный детектор.
Note. “–” indicates that the quality parameter is not included in the monograph; HPLC, high-performance liquid chromatography; TLC, thin-layer chromatography; IR, infrared spectrophotometry; UV-Vis, ultraviolet and visible spectrophotometry; А, specific absorption coefficient; DAD, diode array detector.
| Показатель качестваQuality parameter | ФармакопеяPharmacopoeia | ||||
| BP | IP | JP | ChP | USP | |
| Количественное определениеAssay | УФ-СФРастворитель: метанолДлина волны: 238 нмА (1%, 1 см) = 47095,0–105,0%UV-VisSolvent: methanolWavelength: 238 nmА (1%, 1 cm) = 47095.0–105.0% | УФ-СФ Растворитель: метанолДлина волны: 238 нмА (1%, 1 см) = 47095,0–105,0%UV-VisSolvent: methanolWavelength: 238 nmА (1%, 1 cm) = 47095.0–105.0% | ВЭЖХПодвижная фаза: метанол:вода (3:2)УФ 230 нм95,0–105,0%HPLCMobile phase: methanol:water (3:2)UV 230 nm95.0–105.0% | ВЭЖХПодвижная фаза: ацетонитрил: вода (50:50)УФ 238 нм95,0–105,0%HPLCMobile phase: acetonitrile:water (50:50)UV 238 nm95.0–105.0% | ВЭЖХПодвижная фаза: метанол:вода (60:40)УФ 230 нм95,0–105,0%HPLCMobile phase: methanol:water (60:40)UV 230 nm95.0–105.0% |
| ИдентификацияIdentification | A. ИКB. ТСХA. IRB. TLC | A. ИКB. ТСХC. Реакция с H₂SO₄A. IRB. TLCC. Reaction with H₂SO₄ | УФ-СФ (максимум поглощения между 236 и 240 нм)UV-Vis(absorption maximum between 236 and 240 nm) | А. ИКB. Реакция с H₂SO₄A. IRB. Reaction with H₂SO₄ | ВЭЖХ (ДМД)HPLC (DAD) |
| РастворениеDissolution | Аппарат 2Скорость вращения мешалки:75 об/минОбъем среды: 1000 млСреда: 0,1 M HCl + 0,1% натрия додецилсульфат45 минУФ 242 нмQ ≥75%Apparatus 2Stirrer rotation speed: 75 rpmMedium volume: 1000 mLMedium: 0.1 M HCl + 0.1% sodium dodecyl sulfate45 minUV 242 nmQ ≥75% | Аппарат 2Скорость вращения мешалки:75 об/минОбъем среды: 1000 млСреда: 0,1 M HCl + 0,1% натрия додецилсульфат60 минУФ 242 нмQ ≥70%Apparatus 2Stirrer rotation speed: 75 rpmMedium volume: 1000 mLMedium: 0.1 M HCl + 0.1% sodium dodecyl sulfate60 minUV 242 nmQ ≥70% | Аппарат 2Скорость вращения мешалки:50 об/минОбъем среды: 900 млСреда: вода + полисорбат 80(1 г/500 мл)30 минУФ 243 нм25 мг: Q ≥80%50 мг: Q ≥70%Apparatus 2Stirrer rotation speed: 50 rpmMedium volume: 900 mLMedium: water + polysorbate 80(1 g/500 mL)30 minUV 243 nm25 mg: Q ≥80%50 mg: Q ≥70% | Аппарат 2Скорость вращения мешалки:75 об/минОбъем среды: 1000 млСреда: 0,1 M HCl + 0,1% натрия лаурилсульфат60 минУФ 242 нмQ ≥80%Apparatus 2Stirrer rotation speed: 75 rpmMedium volume: 1000 mLMedium: 0.1 M HCl + 0.1% sodium lauryl sulfate60 minUV 242 nmQ ≥80% | Аппарат 2Скорость вращения мешалки:75 об/минОбъем среды: 1000 млСреда: 0,1 N HCl + 0,1% натрия додецилсульфата60 минУФ 242 нмQ ≥75%Apparatus 2Stirrer rotation speed: 75 rpmMedium volume: 1000 mLMedium: 0.1 N HCl + 0.1% sodium dodecyl sulfate60 minUV 242 nmQ ≥75% |
| Родственные примесиRelated substances | ВЭЖХ:канренон ≤1,0%,сумма других примесей ≤1,0%,cумма примесей ≤1,0%HPLC:canrenone ≤1.0%,total other impurities ≤1.0%,total impurities ≤1.0% | ВЭЖХ:канренон ≤1,0%,сумма других примесей ≤1,0%,сумма примесей ≤1,0%HPLC:canrenone ≤1.0%,total other impurities ≤1.0%,total impurities ≤1.0% | – | ВЭЖХ:канренон ≤1,0%,сумма других примесей ≤1,0%,сумма примесей ≤1,0%HPLC:canrenone ≤1.0%,total other impurities ≤1.0%,total impurities ≤1.0% | ВЭЖХ:канренон (примесь A) ≤1,0%,любая неспециф. примесь ≤0,2%,сумма примесей ≤2,0%HPLC:canrenone (Impurity A) ≤1.0%,any unspecified impurity ≤0.2%,total impurities ≤2.0% |
Во всех фармакопеях для подтверждения подлинности используется метод ИК-спектрометрии. В качестве второго метода идентификации в ГФ РФ, Ph. Int., KP и JP приводится спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра (УФ-СФ), а в USP и ChP — ВЭЖХ [
Анализ данных таблицы 2 показывает, что по ряду показателей требования уже гармонизированы. В частности, для контроля родственных примесей во всех рассматриваемых фармакопеях, кроме JP (контроль примесей отсутствует), применяется метод ВЭЖХ, который позволяет надежно разделять и количественно определять основной продукт деградации спиронолактона (канренон) и другие примеси. При этом нормирование любой единичной примеси должно составлять не более 0,2% согласно Решению Коллегии Евразийской экономической комиссии № 13815 (при максимальной суточной дозе 400 мг).
Для количественного определения в основном используется высокоспецифичный метод ВЭЖХ [
Для проведения испытания по показателю «Растворение» в фармакопеях предусмотрено использование сред растворения с добавлением поверхностно-активных веществ (ПАВ), таких как натрия лаурилсульфат и натрия додецилсульфат.
Во всех фармакопеях используется аппарат № 2 (лопастная мешалка), что указывает на унифицированный подход к условиям проведения испытания. Однако в Японской фармакопее (JP) указана более низкая скорость вращения — 50 об/мин, в то время как в остальных фармакопеях (BP, IP, ChP, USP) используется 75 об/мин. В JP норма растворения зависит от дозировки: для 25 мг — Q≥80%, а для 50 мг — Q≥70%, что отражает зависимость процесса растворения от дозировки. В BP и USP установлена единая норма Q≥75%, что является стандартным требованием.
По результатам проведенных сравнительно-аналитических исследований фармакопейных требований к качеству фармацевтической субстанции спиронолактона представляется целесообразным рекомендовать для фармакопейной статьи:
В проекте фармакопейной статьи ГФ РФ на лекарственный препарат спиронолактона в лекарственной форме «таблетки» целесообразно рекомендовать:
Дополнительная информация. Приложение 1 размещено на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-3-332-340-annex
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Л. Изганина — идея, разработка концепции исследования, систематизация и анализ нормативных требований, сбор данных литературы, участие в обсуждении материалов и написании текста рукописи, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательной версии статьи для публикации; А.С. Ворожейкин, О.Н. Зайцева — сбор, анализ и интерпретация данных литературы, оформление таблиц, написание текста рукописи.
Supplementary information. Supplementary Material 1 is available on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-3-332-340-annex
Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Lyubov Izganina conceived the idea, developed the study concept, systematized and analyzed the regulatory requirements, collected the literature data, participated in discussing the study materials and drafting the manuscript, critically revised the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication. Alexander S. Vorozheykin, Olga N. Zaitseva collected, analyzed, and interpreted the literature data, prepared the tables, and drafted the manuscript.
1. https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx2. https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register3. ФС.2.1.0177 Спиронолактон. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.4. 0688. Spironolactone. European Pharmacopoeia. 11th ed. Suppl. 11.8. 2025.5. Spironolactone. British Pharmacopoeia. 2025.6. Spironolactone. United States Pharmacopeia. USP 48–NF43. 2025.7. Spironolactone. Indian Pharmacopoeia. 9th ed. 2022.8. Spironolactone. Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. 2021.9. Spironolactone. International Pharmacopoeia. 13th ed. 2025.10. Spironolactone. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. Vol. 2. 2020.11. Spironolactone. Korean Pharmacopoeia. 12th ed. 2024.12. 0688. Spironolactone. European Pharmacopoeia. 11th ed. Suppl. 11.8. 2025.Spironolactone. British Pharmacopoeia. 2025.Spironolactone. Indian Pharmacopoeia. 9th ed. 2022. Spironolactone. Japanese Pharmacopoeia. 18th ed.; 2021. Spironolactone. International Pharmacopoeia. 13th ed. 2025. Spironolactone. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. Vol. 2. 2020. Spironolactone. Korean Pharmacopoeia. 12th ed.; 2024. Spironolactone. United States Pharmacopeia. USP 48–NF43. 2025. ФС.2.1.0177 Спиронолактон. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.13. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-3-332-340-annex14. Spironolactone. British Pharmacopoeia. 2025. Spironolactone. Indian Pharmacopoeia. 9th ed. 2022.Spironolactone. Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. 2021. Spironolactone. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. Vol. 2. 2020. Spironolactone. United States Pharmacopeia. USP 48–NF43. 2025.15. Решение Коллегии ЕЭК от 04.10.2022 № 138 «Об утверждении Требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей».
The authors declare that there are no conflicts of interest present.