Одним из ключевых регуляторных вариантов применения процедуры биовейвер является биовейвер на основе биофармацевтической классификационной системы (БКС). БКС — научный подход, основанный на характеристиках растворимости и кишечной проницаемости активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). В соответствии с БКС действующие вещества подразделяются на четыре класса (I–IV) в зависимости от сочетания степени растворимости (высокой или низкой) и проницаемости. Процедура биовейвер рассматривается в регуляторной практике как установленный механизм оценки биоэквивалентности, направленный на возможность сокращения объема исследований in vivo при соблюдении строго определенных условий и наличии предсказуемых биофармацевтических характеристик лекарственного препарата. Применение подходов, основанных на БКС, осуществляется национальными и региональными регуляторными органами в рамках действующих нормативных правовых актов.

Международные организации и экспертные структуры в области лекарственного регулирования разрабатывают методические и рекомендательные документы, которые используются государствами и регуляторными органами при формировании и гармонизации национальных и региональных нормативных требований; при этом указанные организации не наделены собственными регуляторными полномочиями [1–5]. В соответствии с положениями нормативных и методических документов международных и региональных регуляторных органов (включая Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA), Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) и органы Евразийского экономического союза (ЕАЭС)) процедура биовейвер допускается исключительно для пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения при одновременном выполнении двух обязательных условий. Первое условие заключается в том, что АФИ должны относиться к классу I или III БКС, то есть характеризоваться высокой растворимостью в физиологически релевантном диапазоне значений pH. Второе условие предполагает подтвержденную сопоставимость профилей растворения тестируемого и референтного лекарственного препарата в установленных средах растворения, как правило, при значении коэффициента подобия f2 не менее 50. Использование альтернативной логической конструкции («A» или «B») при оценке применимости процедуры биовейвер не соответствует действующим регуляторным требованиям, поскольку отказ от исследований in vivo возможен только при одновременном выполнении обоих условий [6–9].

Действующие нормативные и методические документы международных и региональных регуляторных органов не предусматривают применение процедуры биовейвер для АФИ, относящихся к классам II и IV БКС. Отдельные научные публикации, в которых рассматривается потенциальная применимость процедуры биовейвер для отдельных подклассов веществ класса II (например, IIa), отражают исследовательские и теоретические подходы и не используются в рамках официальной регуляторной оценки при рассмотрении материалов, представляемых для целей государственной регистрации лекарственных препаратов.

В ЕАЭС применение процедуры биовейвер регламентировано нормативными правовыми актами Евразийской экономической комиссии (ЕЭК). В соответствии с действующими правилами процедура биовейвер допускается только для лекарственных форм немедленного высвобождения и только при использовании активных веществ классов I или III БКС при исключении препаратов с узким терапевтическим индексом. Таким образом, регуляторный подход ЕАЭС в целом согласуется с практикой FDA, EMA, ВОЗ и при этом реализуется в рамках собственных нормативных требований ЕАЭС.

Современные научные методы, включая корреляции in vitro / in vivo (IVIVC), физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (Physiologically based pharmacokinetic modelling, PBPK), а также алгоритмы анализа данных, в том числе с применением программ на основе искусственного интеллекта, используются в качестве вспомогательных аналитических инструментов на этапах разработки лекарственных препаратов и интерпретации экспериментальных данных. Указанные методы в настоящее время не рассматриваются регуляторными органами в качестве самостоятельного основания, достаточного для отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo1 [10–12].

Цель работы — сравнительный анализ современных нормативных подходов к применению процедуры биовейвер на основе биофармацевтической классификационной системы, а также систематизация действующих требований, применяемых при оценке биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов.

Задачей исследования явился сопоставительный анализ международных, региональных и национальных регуляторных подходов к применению процедуры биовейвер на основе БКС в ключевых юрисдикциях (FDA, EMA, ВОЗ, ЕАЭС). В отличие от ранее опубликованных сводных материалов, включая сравнительные обзоры отдельных юрисдикций, в данной статье сопоставление выполнено по единому набору критериев (класс БКС, требования к лекарственной форме, ограничения для препаратов с узким терапевтическим индексом, параметры испытаний in vitro и условия их интерпретации), что позволяет систематизировать и уточнить особенности формулировок в современных регуляторных документах и возможности практического применения данных требований.

Материалами исследования послужили официальные нормативные и методические документы FDA, EMA, рекомендации ВОЗ, а также нормативные правовые акты ЕАЭС, регулирующие проведение исследований биоэквивалентности. Дополнительно использованы рецензируемые научные публикации, индексированные в библиографических базах данных (Scopus, PubMed, eLIBRARY.RU). Методология исследования включала сравнительный и контент-анализ регуляторных требований, систематизацию критериев применимости процедуры биовейвер и аналитическое сопоставление международной и региональной практики.

Подходы, основанные на БКС, применяются в практике регулирования обращения лекарственных средств в качестве научно обоснованного инструмента оценки допустимости отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo при регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (ВЛП) [13–15]. Процедура биовейвер осуществляется в рамках действующих нормативных и методических документов национальных и наднациональных систем регулирования обращения лекарственных средств, включая FDA, EMA, рекомендации ВОЗ, а также органов ЕАЭС. В указанных юрисдикциях критерии применимости процедуры биовейвер основаны на сопоставимых принципах научной оценки и направлены на обеспечение качества, безопасности и терапевтической эквивалентности ВЛП.

Нормативные документы FDA и EMA устанавливают обязательные требования, используемые при проведении экспертизы регистрационных материалов, тогда как документы ВОЗ носят рекомендательный характер и предназначены для методической поддержки национальных систем лекарственного регулирования [16–20]. В ЕАЭС применение процедуры биовейвер регламентировано правовыми актами ЕЭК и реализуется уполномоченными национальными органами государств-членов в рамках единой нормативной базы ЕАЭС. Таким образом, при институционально сопоставимой организации научной экспертизы различия касаются преимущественно формы нормативного закрепления и уровня детализации методических требований, не затрагивая базовые принципы применения процедуры биовейвер [21–27].

Критерии допустимости применения процедуры биовейвер в регуляторной практике в целом согласованы между основными регуляторными системами. FDA допускает применение процедуры биовейвер исключительно для АФИ классов I и III БКС при соблюдении установленных требований к растворимости, профилям растворения и составу лекарственной формы2. EMA придерживается аналогичного нормативного подхода, разрешая применение процедуры биовейвер для АФИ классов I и III БКС при выполнении критериев быстрой растворимости (не менее 85% за 30 мин в трех буферных средах), подтверждении сопоставимости профилей растворения с использованием коэффициента подобия f2≥50, а также при контроле состава вспомогательных веществ3. ВОЗ в своих рекомендациях также допускает применение процедуры биовейвер для лекарственных препаратов классов I и III БКС при строгом соблюдении условий растворения и взаимозаменяемости4. В нормативно-правовых актах ЕАЭС применение процедуры биовейвер регламентировано правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов5, где, аналогично FDA, EMA и ВОЗ, процедура биовейвер допускается исключительно для АФИ классов I и III БКС. В указанных правилах отсутствуют отдельные положения или формализованные критерии, касающиеся подклассов класса II БКС, включая подкласс IIa. Следует подчеркнуть, что такое отсутствие не является особенностью регулирования ЕАЭС, поскольку аналогичные подклассы (IIa, IIb) не используются и в официальных нормативных документах FDA, EMA и ВОЗ [28–31].

АФИ, относимые в научной литературе к подклассу IIa БКС, представляют интерес с точки зрения фармацевтической разработки и теоретической оценки биоэквивалентности. В отличие от обобщенного класса II БКС, характеризующегося низкой растворимостью в широком диапазоне значений pH, вещества, описываемые как подкласс IIa, демонстрируют pH-зависимую растворимость с ее увеличением при физиологически релевантных значениях pH тонкого кишечника, что потенциально снижает роль растворения как лимитирующей стадии абсорбции. Следует подчеркнуть, что деление класса II БКС на подклассы IIa и IIb не используется в официальных нормативных и методических документах FDA, EMA, ВОЗ, а также в рамках нормативно-правового регулирования ЕАЭС. Указанное подразделение применяется исключительно в научной литературе в исследовательских целях для более детального описания pH-зависимых механизмов растворения и абсорбции лекарственных веществ и не имеет нормативного статуса. В ряде экспериментальных и обзорных работ описаны примеры фармакокинетического моделирования, в которых показатели площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и при максимальной концентрации (Cmax) прогнозировались на основании данных растворимости и абсорбции таких веществ, как кетопрофен, ибупрофен, напроксен, рифампицин и карбамазепин, с последующим сопоставлением с клиническими фармакокинетическими данными in vivo. Указанные исследования направлены на развитие методов прогнозирования и углубление понимания механизмов абсорбции и не рассматриваются регуляторными органами как основание для отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo.

В отдельных аналитических и методических документах ВОЗ, посвященных вопросам взаимозаменяемости и оценки биоэквивалентности ВЛП, рассматриваются научные предпосылки оценки веществ класса II БКС на основе данных растворения in vitro6. При этом подчеркивается, что подобные подходы носят методологический и исследовательский характер и не устанавливают регуляторного допуска к применению процедуры биовейвер для АФИ класса II БКС. EMA в своих регуляторных руководствах последовательно указывает, что для веществ класса II БКС данные растворения in vitro могут использоваться исключительно в качестве вспомогательной информации, тогда как принятие регуляторных решений требует проведения исследований биоэквивалентности in vivo. Аналогичный подход отражен и в нормативных документах FDA и ВОЗ, где процедура БКС-биовейвер нормативно ограничена активными веществами классов I и III БКС. Таким образом, обсуждение возможности применения процедуры биовейвер к АФИ, относимым в научной литературе к подклассу IIa БКС, следует рассматривать исключительно как предмет научного анализа и перспективных исследований.

В научных публикациях в качестве потенциально значимых факторов рассматриваются особенности профилей растворения в физиологически релевантных средах, сопоставимость данных in vitro, отсутствие критически значимых вспомогательных веществ и возможность построения валидированных фармакокинетических моделей. Однако указанные параметры не закреплены в виде нормативных критериев и не используются регуляторными органами при принятии решений об освобождении от проведения исследований биоэквивалентности in vivo. В этой связи перспективы обсуждения подкласса IIa БКС связаны не с расширением действующих регуляторных рамок, а с накоплением и систематизацией научных данных, которые в дальнейшем могут быть использованы для оценки целесообразности пересмотра или уточнения существующих подходов. В данном контексте гармонизация может рассматриваться не как внедрение отсутствующих нормативных положений, а как потенциальное сближение научных подходов и терминологии в рамках международного экспертного обсуждения [32–36]. Указанные исследования направлены на развитие методов прогнозирования и не рассматриваются как основание для отказа от исследований in vivo в регуляторной практике. Фармакокинетические особенности подклассов IIa и IIb БКС, выделяемых исключительно в научных целях, обобщены в таблице 1.

IVIVC представляет собой фармакокинетическую модель, описывающую связь между скоростью и степенью растворения in vitro и профилем концентрации АФИ in vivo7 [37]. Исторически первые работы Л. Дж. Эдвардса (1951) и Э. Нельсона (1957) показали наличие связи между скоростью растворения аспирина и теофиллина и их фармакокинетикой, что положило начало применению IVIVC в фармацевтической разработке [38][39]. В настоящее время IVIVC рассматривается как один из ключевых инструментов повышения предсказуемости и снижения затрат на проведение исследований биоэквивалентности in vivo.

Значимость IVIVC напрямую зависит от класса вещества по БКС. Для АФИ класса I (высокая растворимость и проницаемость) вклад скорости растворения может быть минимальным, если она выше скорости опорожнения желудка [40]. Для класса II (низкая растворимость и высокая проницаемость) именно растворение становится лимитирующим фактором абсорбции, поэтому IVIVC наиболее информативна и практически применима [41][42]. Для класса III ограничивающим звеном служит проницаемость и предсказательная ценность IVIVC ограничена, а для класса IV практическая применимость крайне низкая [43][44].

Официальные нормативные и методические документы предусматривают три уровня корреляции IVIVC (табл. 2). Уровень A является единственным уровнем IVIVC, который при условии валидации модели может рассматриваться в качестве основания для замены отдельных исследований биоэквивалентности in vivo, прежде всего для лекарственных форм с модифицированным высвобождением8.

Уровни B и C допускается использовать исключительно в качестве вспомогательных научно-методических инструментов, в том числе для обоснования параметров фармакокинетических спецификаций, однако сами по себе они не признаются достаточным основанием для отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo и не применяются в рамках процедуры биовейвер. Для лекарственных форм немедленного высвобождения вопросы отказа от проведения исследований биоэквивалентности регулируются отдельно в рамках процедуры БКС-биовейвер при условии высокой растворимости и проницаемости АФИ, а также сопоставимости профилей растворения (f2≥50) в стандартных буферных средах, используемых в международной регуляторной практике9.

Наибольший научный интерес IVIVC представляет для веществ подкласса IIa БКС, характеризующихся выраженной pH-зависимой растворимостью и резким ее увеличением при физиологически релевантных значениях pH (например, кетопрофен, рифампицин, карбамазепин). В подобных случаях валидированный метод IVIVC уровня A может усиливать научно-методическое обоснование применимости процедуры биовейвер, не подменяя собой обязательные регуляторные критерии [45–47].

Дополнительно в научных исследованиях могут использоваться биорелевантные среды (FaSSIF, FeSSIF, SGF) в качестве инструментов оценки предсказуемости абсорбции, однако их применение не относится к обязательным требованиям, установленным в нормативных и методических документах FDA, ЕАЭС, EMA и ВОЗ [45–47].

Традиционные подходы к построению моделей IVIVC, основанные на аппроксимации эмпирических зависимостей между характеристиками растворения АФИ in vitro и его абсорбцией in vivo, обладают рядом методологических ограничений. В частности, такие модели ограниченно масштабируются при переносе между различными лекарственными формами, составами вспомогательных веществ и популяциями пациентов, не в полной мере учитывают межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность и демонстрируют низкую адаптивность к нетипичным или pH-зависимым профилям высвобождения, что снижает их применимость при научной оценке биоэквивалентности. Указанные ограничения особенно выражены для АФИ, относимых в научной литературе к подклассу IIa БКС, для которых растворимость существенно возрастает при физиологически релевантных значениях pH и оказывает определяющее влияние на профиль абсорбции.

В последние годы в научных исследованиях обсуждается использование методов искусственного интеллекта, включая алгоритмы машинного обучения и глубокого обучения. Следует подчеркнуть, что методы искусственного интеллекта не рассматриваются как самостоятельные фармакокинетические модели и не подменяют собой IVIVC или физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (physiologically based pharmacokinetic modeling, PBPK). Их роль заключается в выполнении вспомогательной вычислительной функции, направленной на анализ, аппроксимацию и интеграцию многомерных зависимостей между параметрами растворения in vitro, характеристиками лекарственной формы, физиологическими факторами и фармакокинетическими показателями in vivo, а также на калибровку и параметризацию существующих IVIVC и PBPK моделей. Таким образом, логика взаимодействия указанных подходов носит иерархический характер: IVIVC и PBPK представляют собой фармакокинетические модели с формализованной структурой и интерпретируемыми параметрами, тогда как методы искусственного интеллекта используются как вычислительный инструмент поддержки и уточнения моделирования, а не как отдельная модельная парадигма.

Подобное разграничение соответствует общепринятому пониманию роли методов машинного обучения в фармакокинетике. В ряде современных исследований показано, что нейросетевые модели способны прогнозировать ключевые фармакокинетические параметры системной экспозиции: максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) — на основании данных растворения in vitro с точностью, сопоставимой с результатами экспериментов in vivo при условии корректной валидации и ограничения области применения моделей. Указанные результаты рассматриваются исключительно в научно-методическом контексте и направлены на повышение предсказательной способности существующих IVIVC и PBPK подходов. Интеграция методов искусственного интеллекта в физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование и научную оценку корреляции IVIVC расширяет аналитические возможности существующих моделей, в том числе при анализе сложных и вариабельных профилей высвобождения лекарственных веществ. Применение таких подходов допускается исключительно в рамках научно-методических исследований и требует учета факторов, имеющих клиническое значение для оценки биоэквивалентности, включая наличие узкого терапевтического индекса, нелинейной фармакокинетики, статус пролекарства, а также особенности комбинированных лекарственных форм.

В целях практического использования указанных методов в научных исследованиях и в процессе обсуждения регуляторных вопросов рассматривается необходимость разработки формализованных подходов к валидации моделей, основанных на методах машинного обучения, с применением общепринятых количественных показателей точности, таких как среднеквадратическая ошибка и средняя абсолютная ошибка. Дополнительно предполагается использование структурированных наборов данных in vitro и in vivo, а также обеспечение анализа моделей в соответствии с концепцией интерпретируемого искусственного интеллекта. Указанные подходы отражают развитие методологии анализа данных и направлены на повышение предиктивной обоснованности научных моделей, однако не изменяют и не подменяют действующие регуляторные критерии оценки биоэквивалентности и не рассматриваются регуляторными органами в качестве самостоятельного основания для отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo.

Подобные подходы находят отражение в международных регуляторных инициативах10. В документах ведущих регуляторных организаций роль методов искусственного интеллекта позиционируется как вспомогательный аналитический инструмент для научного сопровождения разработки лекарственных препаратов, при этом подчеркивается необходимость их использования в строгих методологических и нормативных границах [48–51].

Применение процедуры биовейвер на основе БКС в регуляторной практике базируется на единых нормативных принципах и формализованных критериях. В официальных документах FDA и EMA, рекомендациях ВОЗ, а также в нормативно-правовых актах ЕАЭС допустимость применения процедуры биовейвер нормативно ограничена АФИ классов I и III БКС при строгом соблюдении требований к растворимости, сопоставимости профилей растворения in vitro и учете факторов риска для обеспечения безопасности пациентов, включая ограничения, связанные с лекарственной формой и характеристиками препарата. Установлено, что деление веществ класса II БКС на подклассы IIa и IIb не закреплено в действующих нормативных и методических документах FDA, EMA, ВОЗ и ЕАЭС и используется исключительно в научной литературе в исследовательском и методологическом контекстах. В связи с этим обсуждение потенциальной применимости процедуры биовейвер для веществ класса II БКС относится к сфере научной дискуссии и не может рассматриваться как часть действующего нормативного регулирования ни в одной из анализируемых регуляторных юрисдикций. Показано, что современные модельные и вычислительные подходы, включая корреляцию IVIVC, PBPK, а также методы анализа данных, применяются в регуляторной практике исключительно в качестве вспомогательных инструментов научного обоснования при принятии решений. Указанные подходы не обладают самостоятельным нормативным статусом и не рассматриваются в качестве независимой доказательной базы для отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo.

Таким образом, результаты проведенного анализа подтверждают отсутствие принципиальных регуляторных расхождений между подходами к применению процедуры биовейвер в анализируемых юрисдикциях и подчеркивают необходимость строгого разграничения нормативно закрепленных требований и научных интерпретаций при оценке возможности отказа от исследований биоэквивалентности. Представленные выводы формируют методологически корректную основу для интерпретации регуляторных документов и использования данных научных публикаций в области биофармацевтической оценки ВЛП.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.Д. Дахма — идея исследования, разработка концепции и дизайна работы, проведение систематического анализа литературы, разработка матричной модели регуляторной применимости процедуры биовейвер, написание основного текста рукописи; Е.Т. Жилякова — участие в разработке концепции исследования, критический пересмотр содержания рукописи; Д.А. Фадеева — интерпретация полученных результатов, редактирование текста рукописи на русском и английском языках; М.Д. Дахма — сбор и систематизация нормативных документов, проведение первичного анализа данных, подготовка раздела «Материалы и методы»; Р. Альрухаие — интерпретация результатов в контексте международных регуляторных требований, внесение предложений по уточнению формулировок и терминологии, подготовка раздела «Обсуждение»; К.А. Никитин — анализ публикаций на русском языке, внесение предложений в структуру рукописи, формулирование выводов.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Nermin J. Dahma conceptualized and designed the study, conducted the systematic literature review, developed the regulatory applicability matrix for the biowaiver procedure, and drafted the initial version of the manuscript. Elena T. Zhilyakova contributed to the study concept and design, interpreted the results, provided substantial revisions to the text, and performed a critical review of the manuscript. Dariya A. Fadeeva participated in the interpretation of the obtained results and made edits to the text of the article in Russian and English. Michel J. Dahma participated in the collection and systematization of regulatory documents, carried out the preliminary analysis of data, and contributed to drafting the Materials and Methods section. Ranim Alrouhayyah contributed to the interpretation of results in the context of international regulatory requirements, suggested clarifications of terminology, and participated in preparing the Discussion section. Konstantin A. Nikitin participated in the analysis of Russian-language publications, contributed to the article structure, and the formulation of conclusions.

1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 65 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». 2. Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System. FDA; 2017. 3. Guideline on the investigation of bioequivalence. EMA/CHMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr, 2010. 4. WHO Technical Report Series № 1003. Annex 6. WHO; 2017. 5. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». 6. WHO Technical Report Series № 937. Annex 7. WHO; 2006. 7. Шлыков ВС. Сравнительная оценка высвобождения in vitro / in vivo препаратов пролонгированного действия индапамида, триметазидина, ципрофлоксацина: дисс. … канд. фарм. наук. М.; 2011. 8. Extended-release oral dosage forms. IVIVC Guidance. FDA; 1997. Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified-release dosage forms. EMA; 2014. 9. EMA; 2010. WHO TRS No. 1003; 2017. 10. Reflection paper on the use of Artificial Intelligence in the medicinal product lifecycle. EMA/40926/2021. Artificial Intelligence/Machine learning in drug development. FDA; 2023.