Требования к составу регистрационного досье в формате общего технического документа (ОТД) лекарственных препаратов (ЛП), регистрируемых в Российской Федерации, с 2021 г. регулируются Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств Евразийского экономического союза (ЕАЭС)1 (далее — Правила ЕАЭС). Правила ЕАЭС содержат специальные требования к документам регистрационного досье радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП): в разделе 13 части III Приложения № 1 представлены исчерпывающие требования к минимальному необходимому наполнению модуля 3 («Качество»). При этом Правила ЕАЭС содержат лишь базовые положения в отношении наполнения модулей 4 («Доклинические исследования» (ДКИ)) и 5 («Клинические исследования» (КИ)) и не содержат рекомендаций по выбору программ доклинической и клинической разработки для разных типов РФЛП, которые необходимы для регистрации, что вызывает очевидные затруднения у разработчиков и специалистов по регистрации. Данные требования также отсутствуют в Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», в соответствии с которым проходила регистрация РФЛП на территории Российской Федерации начиная с 2010 г. Таким образом, при приведении регистрационного досье зарегистрированных по национальной процедуре РФЛП в соответствие с Правилами ЕАЭС с одновременным заявлением стран признания заявителям может потребоваться обновление раздела клинической документации регистрационного досье.

Объем представляемых в модулях 4 и 5 регистрационного досье доклинических и клинических данных напрямую зависит от степени изученности действующего вещества и предполагаемого клинического применения РФЛП. Представленная в статье информация относится как к диагностическим, так и к терапевтическим РФЛП, за исключением специально оговоренных случаев. С точки зрения регуляторных органов к РФЛП применимы как общие требования для различных групп ЛП, так и частные рекомендации, учитывающие уникальные свойства этой группы ЛП [1].

Таким образом, для подготовки досье, отвечающего современным требованиям, и последующего успешного прохождения процедуры регистрации выбор типа заявления должен быть сделан уже на первоначальном этапе разработки препарата. Заявитель должен четко обосновать тип заявления, помня о «принципе скепсиса», требующем подтверждения представляемых утверждений и их критического анализа. На определение типа заявления оказывают влияние тип и вид препарата. Согласно Правилам ЕАЭС указанный в заявлении тип препарата может совпадать с его видом. Поэтому для определения типа заявления дополнительно рекомендуется обосновывать вид препарата с учетом его классификации по природе происхождения действующих веществ, входящих в его состав [2]. Заявляемые на государственную регистрацию РФЛП могут быть отнесены к оригинальным, воспроизведенным, биоаналогичным ЛП и к препаратам с хорошо изученным медицинским применением.

Цель работы — определение прозрачных принципов формирования клинических разделов регистрационных досье различных типов и видов РФЛП, основанных на изучении положений действующей законодательной базы ЕАЭС, рекомендациях международных регуляторных органов и экспертном опыте.

Оригинальный ЛП — это препарат с новым действующим веществом (например, новые радиоизотопы, новые синтетические пептиды, новые комбинации лигандов и нуклидов, биотехнологические РФЛП), программа разработки которого на момент подачи заявки на государственную регистрацию содержит результаты полных собственных ДКИ и КИ, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность2 и выполненных в соответствии с установленной этапностью3.

В некоторых случаях допустимо представление неполного досье оригинального препарата. Поэтому важно учитывать статус препарата, в отношении которого может быть запрошена регистрация с установлением пострегистрационных мер согласно положениям ч. VII Правил ЕАЭС. В Приложениях 25 и 26 Правил ЕАЭС четко определены критерии и требования при регистрации ЛП с учетом применения процедуры «в исключительных случаях» или «условной регистрации» (для которых также применима процедура ускоренной экспертизы).

Представляемые клинические данные должны быть получены в исследованиях, проведенных в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики4. Обзор клинических данных (раздел 2.5 модуля 2) должен содержать критический анализ сведений, включенных в резюме клинических данных (раздел 2.7 модуля 2) и модуль 5. Необходимо представить критическую оценку соотношения «польза–риск», а также диагностической/терапевтической ценности препарата по сравнению с существующими альтернативными диагностическими или терапевтическими средствами («золотой стандарт» или стандартное лечение).

Диагностические РФЛП (дРФЛП). Для подтверждения характеристик диагностических РФЛП первостепенное значение имеет валидация (чувствительность, специфичность и т.д.) в сравнении с признанным методом диагностики («золотым стандартом»). Все факторы (например, сопутствующая терапия), которые могут повлиять на результаты диагностики, должны быть указаны в общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП). Особое внимание уделяется условиям валидационных исследований, направленных на оценку метода диагностики (условия и качество визуализации, чувствительность и специфичность диагностики, целевые значения и вариабельность функциональных исследований, интерпретация результатов, необходимый опыт пользователя и т.д.)5. В случае дРФЛП, предназначенных для проведения визуализационных исследований, требуется представление изображений, полученных с использованием заявленного к регистрации препарата и метода сравнения (стандартного метода).

Методики и оборудование, используемые для визуализации, а также обезличенные данные пациентов должны быть подробно описаны и статистически проанализированы. Необходима критическая оценка с обсуждением результатов, обычно в сравнении с «золотым стандартом», с акцентом на валидность, чувствительность и специфичность. В отношении дРФЛП, предназначенных для специфической диагностики определенных заболеваний, оцениваются чувствительность и специфичность по сравнению с признанным эталонным методом (по возможности с «золотым стандартом», если таковой имеется) и обоснованность диагноза. В случае если дРФЛП предназначен для выполнения функциональных, физиологических, биохимических тестов, исследований или процедур, предоставляются подробные сведения о нормальных значениях показателей, вариабельности и интерпретации результатов.

Терапевтические РФЛП (тРФЛП). В отношении тРФЛП ключевыми параметрами являются дозиметрия, химическая и радиационная токсичность. Необходимо изучить возможность взаимодействия тРФЛП с другими лекарственными средствами, а также влияние радиационной дозы на органную токсичность (при монотерапии или в комбинации с другими ЛП, например цитотоксическими препаратами). Для биотехнологических препаратов (например, антител, белков, пептидов и препаратов крови в качестве веществ-носителей) должна быть дополнительно исследована иммуногенность. Перед началом лечения тРФЛП обычно требуется визуализация зоны интереса, чтобы верифицировать диагноз, оценить распространенность процесса и характеристики поглощения (оценка дозиметрии). Методики такой визуализации должны быть валидированы и подробно описаны в ОХЛП. Необходимо предоставить соответствующие изображения, а также их критическую оценку, обычно по сравнению с «золотым стандартом», с акцентом на правильность, точность, достоверность, чувствительность и специфичность. Терапевтическая эффективность должна быть продемонстрирована на основании рандомизированных КИ. В случае выбора открытого дизайна рекомендуется предоставление независимой централизованной оценки в слепом режиме объективных параметров. Число включенных в исследование пациентов должно обеспечивать достаточную статистическую мощность, и соответствующим образом адаптированная статистическая гипотеза должна быть использована в случае выбора дизайна терапевтической эквивалентности или не меньшей эффективности.

Общие требования/рекомендации для новых дРФЛП и тРФЛП. Для подтверждения характеристик первичной фармакодинамики (ФД) представляются результаты КИ фазы I, в которых приводятся данные по фармакокинетике (ФК), первоначальной оценке безопасности предполагаемой массовой и радиационной дозы, а также биораспределения препарата. Если РФЛП предназначен для воздействия на специфические рецепторы, метаболические процессы, ткани или органы с высоким сродством к изучаемой молекуле, в данный этап клинической разработки включается изучение фармакодинамических свойств6. В отношении вторичной ФД представляются доказательства того, что ФК, ФД и зависимость «экспозиция–ответ» обосновывают выбор дозы, включая, где применимо, дозу лиганда; утверждение об отсутствии фармакологического эффекта (для дРФЛП, как правило, по массе или активности для предлагаемых доз, для тРФЛП — у лиганда или по отсутствию нежелательного профиля ЛП). В отношении фармакологических свойств представляются данные КИ фазы II, обосновывающие режим дозирования, заявленный как клинически значимый и изученный в последующих опорных/подтверждающих исследованиях. Для подтверждения ФК характеристик исследуемого препарата представляется информация:

При описании характеристик биораспределения обсуждаются использованные допущения и методология, включая все источники данных, с подробным описанием моделей для расчетов в дозиметрии, поддерживающих предлагаемые режимы дозирования. Следует представить анализ предполагаемых изменений в дозиметрии, обусловленных наличием заболевания (например, нарушение функции почек, приводящее к снижению почечной экскреции, или нарушение функции печени, приводящее к изменению гепатобилиарного клиренса, или другие изменения в компенсаторных путях элиминации). В целях обоснования заявки на разрешение применения РФЛП у таких пациентов (например, при почечной недостаточности) может потребоваться его изучение непосредственно в конкретных популяциях пациентов.

В регистрационном досье должно быть представлено табличное резюме всех соответствующих физических и биологических параметров, использованных при расчете дозы для каждого органа, в том числе органов-мишеней и критических органов. Примеры таких параметров: фракционное поглощение введенной активности в каждом органе, биологический период полувыведения в каждом органе, вклад в поглощенную дозу основного радионуклида и всех соответствующих радиохимических и радионуклидных примесей. Эти данные, как правило, должны отражать значения для среднестатистического взрослого человека после введения рекомендованной дозы (активности) РФЛП. Необходимо представление рабочих определений и соответствующих единиц выражения при описании терминологии, указании значений или единиц измерения, например при представлении данных об эквивалентной дозе по сравнению с эффективной дозой7.

Дозиметрия. Оценки поглощенной дозы радиации, полученные на основе данных КИ, затем используются для обоснования и подтверждения профиля безопасности и эффективности, характеризующего условия клинического применения РФЛП. Если достаточные оригинальные данные недоступны, вышеуказанные требования могут быть выполнены другими способами, например, с помощью анализа внешних данных, однако обоснованность такого подхода должна оцениваться в каждом случае отдельно. В отношении предоставления оценки дозиметрии излучения у человека рекомендуется использовать схему Комитета по медицинской внутренней радиационной дозе (Medical Internal Radiation Dose, MIRD) [3] для оценки поглощенной дозы (то есть концентрации энергии, депонированной в ткани или органе) в каждом органе или ткани, а также:

Следует также представить данные о максимальной и минимальной рекомендуемой дозе/активности, включая случаи, когда доза индивидуализирована по площади поверхности тела или по массе тела. В отношении биораспределения и подтверждающих данных для оценки поглощенной дозы излучения следует представить:

В отношении оценки поглощенной дозы радиации на животных моделях следует представить:

В отношении характеристики дозиметрии излучения следует представить резюме оценки дозы и подтверждающие данные (параметры, допущения, модели и др.), использованные для расчета окончательной оценки дозы. В общем случае должны быть представлены данные, демонстрирующие, что клиническая эффективная доза — это наименьшая поглощенная доза излучения, обеспечивающая, в случае дРФЛП, наибольшую диагностическую эффективность или, в случае тРФЛП, желаемый терапевтический эффект (то есть принцип ALARA, «настолько мало, насколько возможно» / «разумно достижимый низкий уровень»)9.

Формат представления данных по дозиметрии. Поглощенные дозы следует представлять:

Данные следует представлять с использованием:

При представлении данных по оценке дозы (табл. 1) следует указать:

В случае РФЛП, предназначенных для применения в педиатрии, оценки дозы облучения должны быть представлены для стандартных антропоморфных фантомов в соответствии с ICRP, т.е. для 15-летнего, 10-летнего, 5-летнего, годовалого, новорожденного ребенка [4]. Если табличные данные приводятся из ICRP, на это должно быть указано с приведением ссылки.

Исследования эффективности и безопасности. В отчете опорных исследований заявитель должен предоставить данные, свидетельствующие об эффективности препарата и его клинической пользе. В случае дРФЛП должны быть представлены результаты, демонстрирующие, что препарат предоставляет точную и достоверную информацию о клиническом заболевании или состоянии, а тРФЛП должны оцениваться так же, как и другие терапевтические препараты. В отношении показаний и предполагаемого клинического использования заявитель должен представить доказательства того, что проведенные опорные КИ обосновывают заявленные показания и режим дозирования.

Дополнительные клинические исследования и данные. При наличии представляются следующие сведения:

Могут быть представлены дополнительные опубликованные данные относительно эффективности и безопасности, например:

В случае если тип РФЛП соответствует воспроизведенному ЛП, реализуют сокращенные программы ДКИ и КИ. Проведение собственных ДКИ обычно не требуется, достаточно предоставления обзора данных литературы в разделе 2.4 модуля 2 регистрационного досье10. Необходимо предоставление обоснования фармацевтической эквивалентности ранее зарегистрированному препарату и сокращенного пакета клинических данных, в том числе обоснование отказа от проведения исследований биоэквивалентности in vivo11 (на основании предшествующей информации о референтном препарате12). Заявитель должен доказать выбранную стратегию разработки и, при необходимости, привести приемлемые обоснования для отказа от определенных исследований или замены оригинальных исследований данными из литературных источников (раздел 1.8.2 модуля 1 регистрационного досье в формате ОТД). Если результаты каких-либо исследований представлены только в форме публикаций, следует уточнить, достаточно ли они качественны для возможности проведения всестороннего анализа наиболее критических данных [2].

Дозиметрия. В досье следует представить:

Исследования эффективности и безопасности. Для регистрации воспроизведенных препаратов дополнительные/собственные клинические данные, как правило, не требуются, однако они могут быть представлены для подтверждения эквивалентности референтному препарату, а также для подтверждения эффективности и безопасности. При наличии у заявителя результатов собственных КИ следует представить наряду с физико-химической сопоставимостью либо одно, либо оба следующих исследования:

В некоторых случаях для установления или подтверждения эквивалентности могут потребоваться дополнительные данные, в том числе:

Если РФЛП представляет собой комплексное соединение, состоящее из радионуклида, соединенного с применяемой в клинической практике известной биомолекулой, то он может соответствовать определению биоаналога. В этом случае при регистрации требуется предоставление данных сравнительных исследований с референтным биологическим ЛП с обоснованием объема проведенных сравнительных ДКИ и (или) КИ исходя из требований Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в рамках Правил ЕАЭС13. При этом качество, безопасность, эффективность и иммуногенность биоаналогичного ЛП на производственной, доклинической и клинической стадиях его разработки должны сравниваться с одним и тем же референтным биологическим ЛП.

Также при возможности сопоставления биоаналогичного РФЛП без радионуклида с оригинальным РФЛП требуется сравнительная оценка его ФК и ФД характеристик как минимум при однократном введении. Такая сравнительная оценка проводится в том случае, если в оригинальном препарате радионуклид вводится в состав непосредственно перед применением и характеристики его «холодной» части были оценены в отдельных КИ оригинального ЛП.

В отношении поглощенной дозы радиации следует представить:

Исследования фармакокинетики, эффективности и безопасности. Для подтверждения биоаналогичности референтному препарату как по ФК параметрам, так и с точки зрения безопасности, эффективности и иммуногенности должны быть использованы клинические данные.

Заявителю следует представить, наряду с физико-химической и специфической сопоставимостью, либо одно, либо оба следующих исследования:

Проведение только одного исследования может быть оправдано в отношении дРФЛП, вводимого однократно, в этом случае картина эквивалентного распределения в сравнении с оригинальным дРФЛП может служить подтверждением эквивалентности ФК характеристик и эквивалентной диагностической ценности. Следует учитывать ограничение по максимальной вводимой дозе, так как в идеале может применяться перекрестный дизайн, в котором один и тот же пациент будет получать как изучаемый, так и референтный препараты.

При предусмотренном для референтного тРФЛП многократном введении требуется доказательство эквивалентного распределения в первом исследовании и подтверждение терапевтической эквивалентности по суррогатным конечным точкам эквивалентной эффективности, например по частоте объективного ответа.

ЛП с хорошо изученным медицинским применением — это препарат, действующее вещество которого хорошо изучено в ходе медицинского применения, при этом признаны его эффективность и приемлемая степень безопасности, подтвержденные подробными опубликованными данными о пострегистрационных и (или) эпидемиологических исследованиях, и прошло не менее 10 лет с даты первого систематического и документированного применения действующего вещества (действующих веществ) данного ЛП не менее чем в 3 государствах — членах ЕАЭС14.

Для РФЛП с хорошо изученным медицинским применением в разделах 1.8.2.5, 2.4–2.7 и модулях 4 и 5 регистрационного досье достаточно предоставления обоснования выбора типа препарата на основании данных литературы и копии библиографических источников соответственно15. Требования к документам регистрационного досье ЛП с хорошо изученным медицинским применением изложены в Правилах ЕАЭС. Следует обратить внимание разработчиков, что по своему содержанию досье должно быть столь же полным, как и регистрационное досье оригинального препарата, то есть на основании литературных источников, копии которых должны быть представлены в модулях 4 и 5 досье, следует описать все аспекты ФД, ФК, обосновать имеющиеся показания к применению, режим дозирования, безопасность и эффективность во всех заявляемых группах пациентов.

При регистрации ЛП информация о ДКИ и КИ, как проведенных разработчиком препарата в рамках программы клинической разработки, так и полученных из рецензируемых научных статей, предоставляется как составная часть регистрационного досье (ОТД). Регистрационное досье формируется в электронном виде, состоит из 5 модулей, при этом модуль 1 специфичен для каждого государства-члена, а модули 2–5 являются общими для всех государств-членов. Требования к документам, входящим в состав регистрационного досье, приведены в Приложении № 1 к Правилам. В Правила включены все необходимые требования и инструменты для реализации единого подхода к подготовке электронных версий модулей 1–5, для проведения экспертизы, по результатам которой оформляется экспертный отчет по безопасности, эффективности и качеству ЛП.

Согласно общим требованиям, информация о ДКИ и КИ ЛП должна быть размещена в модуле 2 «Резюме ОТД», модуле 4 «Доклинические исследования» и модуле 5 «Клинические исследования». Разделы 2.4 и 2.5 модуля 2 содержат обзор доклинических данных и обзор клинических данных (включая сведения из научной литературы), разделы 2.6 и 2.7 модуля 2 — резюме ДКИ и резюме КИ (результаты собственных ДКИ и КИ) в текстовом и табличном форматах. В модуле 4 располагают отчеты о ДКИ, в модуле 5 — отчеты о КИ. Копии библиографических источников и данных, на которых основаны подготовленные специалистом обзоры в разделах 2.4 и 2.5 модуля 2 регистрационного досье, необходимо размещать в модулях 4 и 5.

Правилами надлежащей лабораторной практики ЕАЭС16 установлены требования к заключительному отчету о проведенном исследовании безопасности ЛП. Заключительный отчет исследования необходимо составлять в форме детализированного документа (научного отчета), устанавливающего цель и задачи исследования, описывающего использованные материалы и методы, обобщающего полученные данные и представляющие их анализ, а также сделанные выводы. Руководитель исследования подписывает отчет и проставляет дату, удостоверяя принятие на себя ответственности за достоверность сведений, только после того, как убедится в том, что заключительный отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах. Следует указать степень соответствия исследования Правилам надлежащей лабораторной практики. Для каждого исследования готовится заключительный отчет. При проведении краткосрочных исследований следует подготовить стандартизованный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования. При проведении долгосрочных исследований следует предусмотреть подготовку промежуточных отчетов.

При подготовке отчетов по проведенным КИ необходимо руководствоваться положениями Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС17, в которых указано, что требования к структуре и содержанию отчета о КИ являются общими и подходят для описания результатов исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического ЛП, проведенного с участием пациентов или здоровых добровольцев. Клиническое и статистическое описание результатов исследования, представление и анализ данных, полученных в ходе проведения исследования, выполняют в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте или в конце текста отчета. При этом следует учитывать требования других документов, регламентирующих проведение КИ и представление полученных результатов.

Что касается документов модуля 1, то здесь необходимо остановиться на ОХЛП и листке-вкладыше, для которых разработаны специфические требования, обусловленные принадлежностью к РФЛП. Шаблон ОХЛП (представлен в Приложении № 1, опубликовано на сайте журнала18) составлен с целью обеспечения заявителей и регуляторных органов рекомендациями в отношении того, какие сведения следует включать в ОХЛП для РФЛП, и его следует рассматривать совместно с положениями Требований к инструкции по медицинскому применению ЛП и общей характеристике ЛП для медицинского применения19.

При формировании регистрационного досье как составной части жизненного цикла РФЛП разработчику необходимо придерживаться не только требований законодательства ЕАЭС, но и специфичных для РФЛП международных стандартов, таких как данные ICRP и MIRD. Следует учитывать, что в случае соответствия конкретного РФЛП типу воспроизведенного, биоаналогичного или ЛП с хорошо изученным медицинским применением необходимый объем собственных клинических данных значительно сокращается.

Существующие неопределенности допускают со стороны разработчика предложения научно обоснованных альтернатив для предлагаемых вариантов программ. Для успешного прохождения регуляторных процедур заявителю требуется высокая степень внимания к требованиям по оформлению регистрационного досье ЛП и неукоснительное исполнение положений законодательства в области регистрации лекарственных средств.

1 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». 2 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». 3 Рекомендация Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 11 «О Руководстве по общим вопросам клинических исследований». 4 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». 5 Swissmedic. Authorization radiopharmaceutical. Guidance document. ZL000_00_034 v2.1 24.05.2023. 6 Health Canada. Radiopharmaceuticals, kits and generators: Submission information for Schedule C drugs. Guidance document. July 2019. 7 Health Canada. Radiopharmaceuticals, kits and generators: Submission information for Schedule C drugs. Guidance document. July 2019. 8 https://www.icrp.org/ 9 Health Canada. Radiopharmaceuticals, kits and generators: Submission information for Schedule C drugs. Guidance document. July 2019. 10 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». 11 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». 12 Health Canada. Radiopharmaceuticals, kits and generators: Submission information for Schedule C drugs. Guidance document. July 2019. 13 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза». 14 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 (ред. от 22.01.2025) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». 15 Там же. 16 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств». 17 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». 18 https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-4-451-460-annex 19 Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88 «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения».