vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288vedomostiregmed-746Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: КУРС НА ТРАНСЛЯЦИОННОСТЬPRECLINICAL TRIALS: A COURSE TOWARDS TRANSLATIONALITYОценка функционального состояния органов кроветворения в токсикологических исследованиях лекарственных препаратов: обзор. Часть 1. Органы кроветворения лабораторных животных. Механизмы развития гематотоксичностиAssessment of functional safety of blood forming organs in research of toxicological properties of medicinal products (Review). Part 1. Features of the hematopoietic organs of laboratory animals. Mechanisms of hematotoxicityhttps://orcid.org/0000-0002-6866-5741ФаустоваН. М.FaustovaN. M.

Фаустова Наталья Михайловна, канд. хим. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н,Ленинградская обл., 188663

Natalia M. Faustova, Cand. Sci. (Chem.) 

faustova.nm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3738-3442СалопоноваА. Е.SaloponovaA. E.

Салопонова Алина Ериковна

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н,Ленинградская обл., 188663

Alina E. Saloponova

 3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663 

saloponova.ae@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9828-3242МирошниковМ. В.MiroshnikovM. V.

Мирошников Михаил Владимирович, канд. мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н,Ленинградская обл., 188663

Michail V. Miroshnikov, Cand. Sci. (Med.)

 3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663 

miroshnikov.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук 

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н,Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.) 

 3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663 

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадиевич, д-р мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н,Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.)

 3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663 

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”Russian Federation202502072025153278288Copyright © Фаустова Н.М., Салопонова А.Е., Мирошников М.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20252025Фаустова Н.М., Салопонова А.Е., Мирошников М.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Faustova N.M., Saloponova A.E., Miroshnikov M.V., Makarova M.N., Makarov V.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/746ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Кровь содержит наибольшее количество активных клеток организма и одновременно является основной мишенью для потенциально токсичных веществ. Перечень биохимических и гематологических параметров, обязательных для контроля у лабораторных животных в ходе доклинических исследований (ДКИ) токсичности, содержащийся в нормативных документах Российской Федерации и международных рекомендациях, недостаточен для прогноза и оценки механизма развития лекарственно-индуцированной гематотоксичности in vivo. Обзор новых данных по этому вопросу и обновление перечня биомаркеров позволит расширить возможности контроля за состоянием лабораторных животных, повысить чувствительность и специфичность оценки токсического воздействия на кроветворение в ДКИ, что будет способствовать повышению безопасности лекарственных средств и эффективности терапии. Обзор состоит из двух частей.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Выявление различий органов кроветворения человека и лабораторных животных для разработки рекомендаций по включению показателей для оценки гематотоксичности при проведения доклинических исследований in vivo.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. В первой части обзора охарактеризованы органы кроветворения теплокровных млекопитающих и показаны принципиальные их различия у лабораторных животных и человека. Выделены основные механизмы развития гематотоксичности лекарственных средств: цитотоксическое воздействие на гемопоэтические клетки-предшественники; прямое повреждение зрелых клеток; косвенное повреждение клеток крови или костного мозга вследствие нежелательных иммунных реакций и изменения активности рецепторов клеточной поверхности; изменение активности ферментных систем, необходимых для нормального функционирования клеток; приведены примеры гематотоксического действия лекарственных средств. Обобщены данные по показателям клинического анализа крови 8 видов лабораторных животных: грызунов (мышь, крыса, хомяк, морская свинка) и негрызунов (кролик, макака, карликовая свинья, хорек).

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Особенности строения и состава тканей и органов кроветворения лабораторных животных по сравнению с человеком могут привести к существенным отличиям токсикологического профиля лекарственного средства, полученного в ДКИ. Клинический анализ крови позволяет оценить значительное количество проявлений гематотоксичности лекарственных средств, оказывающих непосредственное влияние на клетки крови и их предшественников. Однако при косвенном влиянии лекарственного средства (через ферментные системы, воздействие на клетки-предшественники, появление антител и др.) этих данных недостаточно, и для повышения прогностической ценности ДКИ необходимо использование дополнительных биомаркеров.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. The blood contains a large quantity of active cells of the organism and is a basic target for potentially toxic substances. The regulatory documents of the Russian Federation and international recommendations provide a list of mandatory biochemical and hematological parameters, but they are insufficient for predicting drug-induced hepatotoxicity in vivo during preclinical studies. A review of new data on this issue and an update of the list of biomarkers will expand the capabilities for monitoring the condition of laboratory animals, enhance the sensitivity and specificity of assessing toxic effects on hematopoiesis in preclinical studies, and thereby contribute to improving the safety of medicinal products and the effectiveness of therapy. The review consists of two parts.

AIM

AIM. The study aimed to identify the differences between the hematopoietic organs of humans and laboratory animals in order to develop recommendations for preclinical studies using animal blood as a biomaterial.

DISCUSSION

DISCUSSION. The first part of the review shows the characteristics of the hematopoietic organs of humans and laboratory animals, indicating their characteristics compared to humans. It is discussed of mechanisms of hemotoxicity of various medicinal products. The paper discusses the mechanisms of development of hematotoxicity of drugs, among which 4 main ones can be distinguished: cytotoxic effects on hematopoietic progenitor cells; direct damage to mature cells;  indirect damage to blood or bone marrow cells due to undesirable immune reactions against and changes in the activity of cell surface receptors; change in the activity of enzyme systems necessary for the normal functioning of cells. Data on clinical blood analysis parameters of 8 species of laboratory animals: rodents (mouse, rat, hamster, guinea pig) and non-rodents (rabbit, macaque, pygmy pig, ferret) are summarized.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. Some features in the structure and function of the hematopoietic organs compared to humans can lead to significant differences in the toxicological profile of the drug. It should be noted that a clinical blood test allows us to assess a significant number of manifestations of hematotoxicity of drugs that directly affect blood cells and their precursors. With an indirect effect of the medicinal product (through enzyme systems, effect on progenitor cells, appearance of antibodies, etc.), these data are insufficient and the use of additional markers is necessary in order to increase the predictive value of preclinical studies and the comparability of data with clinical studies.

 

 

кровьорганы кроветворениягематотоксичностьлабораторные животныеклинический анализ кровипоказателигрызунынегрызуныдоклинические исследованияклиническая гематологиябиомаркерыветеринарияbloodhematopoietic organshematotoxicitydevelopmental mechanismslaboratory animalsparametersrodentsnon-rodentspreclinical studiesclinical hematologybiomarkersveterinary sciencehematologic testsblood cellshematopoietic stem cellsВВЕДЕНИЕ

В соответствии с требованиями к разработке лекарственных средств в ходе доклинических исследований (ДКИ) обязательным является изучение не только эффективности лекарственных средств (ЛС), но и их общетоксических свойств и специфической токсичности, включая иммунотоксичность, аллергенность, репродуктивную токсичность, тератогенность, эмбриотоксичность, прогнозом канцерогенность1. В нормативных документах Российской Федерации, международных рекомендациях, в протоколах Организации экономического сотрудничества и развития (Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD) приводится перечень биохимических и гематологических параметров, на основании которых делается вывод о безопасности или токсичности тестируемого препарата2.

Одной из причин высокой стоимости разработки новых ЛС является высокий вынужденный отсев препаратов-кандидатов из-за токсичности, выявляемой на поздних этапах ДКИ [1][2]. Чтобы снизить стоимость и сократить сроки разработки лекарственных препаратов, важно как можно раньше выявить потенциально токсичные соединения. Для оценки токсичности на ранних этапах исследований фармацевтические компании все чаще включают в программу ДКИ помимо обязательных (клинический анализ крови, биохимический анализ с определением концентрации глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, мочевины, креатинина, общего белка, альбуминов, билирубина и ряда ферментов) исследования с использованием дополнительных биомаркеров3 [3].

В ряде источников литературы указано, что при оценке токсичности и фармацевтической безопасности ЛС для крови, органов кроветворения, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта отмечено наибольшее совпадение между результатами ДКИ и клинических исследований (КИ) [4–6]. Применение биомаркеров для оценки функционального состояния органов кроветворения одновременно с анализом токсических эффектов или механизмов для оценки риска применения препарата-кандидата позволит обеспечить более рациональное использование животных в ДКИ [6][7].

Кровь представляет собой биоматериал, который взаимодействует с каждой живой клеткой, содержит наибольшее количество активных клеток организма и одновременно является одной из основных мишеней для потенциально токсичных веществ [6]. Способность быстро и эффективно обнаруживать и измерять индуцированное таким веществом повреждение клеток крови позволит своевременно принять меры для минимизации ущерба, причиненного в том числе лекарственными средствами.

Использование биомаркеров в ДКИ имеет несколько ключевых преимуществ по сравнению с традиционными методами, включающими клиническое наблюдение и стандартные лабораторные тесты без использования специфичных биомаркеров:

Для выбора оптимальных биомаркеров для ДКИ необходимо иметь представление о биологической природе измеряемого показателя, а также особенностях гемопоэза у человека и животных и механизмах развития гематотоксичности.

Цель работы — выявление различий органов кроветворения человека и лабораторных животных для разработки рекомендаций проведения доклинических исследований с использованием крови животных как биоматериала. Задачами являлись систематизация и анализ имеющихся методов оценки функционального состояния кроветворения в ходе токсикологических ДКИ. Представленный обзор состоит из двух частей.

Поиск данных литературы осуществляли в базе данных PubMed и поисковой системе Google Scholar по состоянию на 22.01.2025. В приоритете были статьи, опубликованные за последние 10 лет.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬОбщая характеристика органов кроветворения человека и животных

Органы кроветворения разделяют на две группы: эмбриональные кроветворные органы (желточный мешок, фетальная печень, селезенка, костный мозг) и органы кроветворения, функционирующие после рождения (красный костный мозг, тимус)4. При сопоставлении строения органов кроветворения лабораторных животных и человека необходимо отметить различия по следующим признакам (табл. 1): размер клеток и соотношение типов клеток (например, кроветворных и жировых клеток в красном костном мозге); красной и белой пульпы селезенки; сроки развития и инволюции тимуса; типы лимфатических узлов. Несмотря на несомненное сходство, различия в строении тканей и органов кроветворения по сравнению с человеком могут привести к существенным отличиям токсикологического профиля ЛС, полученного в ДКИ и клинических исследованиях (КИ), поэтому адекватный выбор релевантного вида животных и выбор биомаркеров является залогом информативности проведенного ДКИ и трансляции его результатов на последующие КИ [8].

Таблица 1. Органы кроветворения и иммунопоэза

Table 1. Organs of hematopoiesis and immunopoiesis

Таблица составлена авторами. Перевод опубликован на сайте журнала. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex / The table is prepared by the authors. See the English version at the journal website. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex

Орган кроветворенияОбщие сведенияХарактеристика органа у человекаОсобенности, характерные для лабораторных животныхИсточник
Красный костный мозг (ККМ)Центральный орган гемопоэза, иммунопоэза и миелопоэза, образование предшественников Т-лимфоцитов, антиген-независимая дифференцировка B-лимфоцитовНаходится в эпифизах трубчатых костей, в губчатом веществе плоских костей, в лопатках, грудине, позвонках, костях черепа.У новорожденного ККМ занимает все костномозговые полости. У ребенка до 10–12 лет имеется только ККМ, а к 20–25 годам жировая ткань (желтый костный мозг) полностью заполняет костномозговые полости диафизов длинных трубчатых костей. К 30 годам соотношение желтого и кроветворного ККМ достигает 50:50, к 70 годам — 70:30Мыши, кролики, карликовые свиньи: ККМ содержит меньшее количество кроветворных клеток и имеет более высокое содержание жировых клеток, чем у человека.Собаки, кошки: ККМ содержит больше кроветворных, чем жировых клеток[9]
Тимус (вилочковая железа)Центральный орган лимфопоэза и иммуногенеза. Дифференцировка Т-лимфоцитов. В тимусе вырабатываются гормоны: тимозин, тимулин, тимопоэтин, инсулиноподобный фактор роста 1Расположен в верхнем отделе грудной клетки, состоит из двух долей.У человека максимальное развитие характерно для раннего детского возраста, от 3 до 18 лет — стабилизация массы. После 20 лет происходит возрастная инволюция тимуса. К 50–60 годам масса органа уменьшается примерно в 2–3 раза и сопровождается морфологическими изменениями (увеличение доли жировой и соединительной ткани, сокращением эпителиальной паренхимы и лимфоидного компонента)Мыши: наличие двух тимусов (в грудной клетке и в шейном отделе); инволюция после 2,5 мес.Белые крысы: рост тимуса до 5 мес., возрастная инволюция — после 6 мес., со 2-го года жизни — ускоренная инволюция.Кролики: рост тимуса до 5–6 мес. после 3-х лет начинается инволюция тимуса; отмечается высокая зависимость морфологии органов иммунной системы от условий существования. Ранняя инволюция наступает при малой подвижности животного, голодании, гипоксии.Собаки, кошки: тимус небольших размеров, инволюция начинается после 5–6 мес., редуцируется к 2–3 годам.Свиньи: сильно развит, редуцируется к 2–3 годам[12–15]
СелезенкаПериферический орган иммунной системыФункции:1) антигензависимая дифференцировка лимфоцитов;2) выработка антител к веществам, угнетающим эритропоэз в ККМ;3) элиминация из кровотока и разрушение старых и поврежденных эритроцитов и тромбоцитов;4) депонирование крови и накопление тромбоцитовСелезенка расположена в левой подвздошной области, параллельно большой кривизне желудка, под ребрами с левой стороны.В селезенке различают белую и красную пульпы. Красная пульпа (около 75% объема) состоит из ретикулярной ткани с клеточными элементами крови и кровеносными сосудами. Характеристики параметров белой и красной пульпы зависят от миграционных свойств иммунокомпетентных клеток и степени активности иммунных процессов.У взрослых практически не участвует в кроветворенииМорфофункциональные типы селезенки млекопитающих на основе гистиометрических индексов капсулы, белой пульпы:1) защитного типа (кролики, суслики, сурки);2) депонирующего типа (свиньи, лошади);3) смешанного типа (козы, собаки, лисицы, кошки и хорьки).Не выявлено достоверных отличий в морфологии красной пульпы селезенки различных групп млекопитающих.Сохраняется значительная роль органа в кроветворении у взрослых животных, у грызунов — на протяжении всей жизни[9][16–19]
Лимфатические узлыПериферический орган лимфопоэза.Основная функция — защитная:1) пролиферация (клонирование) и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов в эффекторные клетки;2) образование Т- и В-клеток памятиЛимфатические узлы — образования округлой, овальной, бобовидной, реже лентовидной формы размерами от 0,5 до 50 мм, располагаются группами на путях следования лимфатических сосудов от органов и тканей к лимфатическим протокам и лимфатическим стволамУ животных различают несколько типов лимфатических узлов:1) концентрированный тип (кролики) — немногочисленные, крупные лимфоузлы;2) дисперсный тип (лошади) — большое количество мелких лимфоузлов, расположенных пакетами;3) смешанный тип (свиньи)[20]
Небные миндалиныОсновные функции:1) обеспечение организма иммунокомпетентными клетками через лимфатическую систему;2) защита верхних дыхательных путей от инфекций;3) формирование микробной флоры полости рта и носоглотки;4) синтез секреторного IgA, интерферона, в меньшей степени IgM, IgGНебные миндалины — скопление лимфоидной ткани, расположенное по обе стороны от входа в глотку.Между миндалинами и тимусом существует функциональная связь — удаление миндалин способствует ранней инволюции тимусаТипы миндалин:1) парные небные (жвачные, однокопытные, хищные животные, человек; у большинства всеядных отсутствуют);2) непарная мягкого неба (однокопытные и всеядные),3) околонадгортанная (всеядные и мелкие жвачные),4) язычная и глоточная (все виды млекопитающих)[15][21][22]
Пейеровы бляшки кишечникаУчаствуют в формировании иммунного ответа, в том числе в развитии аллергии на пищевые аллергены, в созревании Т- и В-лимфоцитовЛимфоидная ткань тонкого кишечника в виде узелковых скоплений ассоциирована со слизистыми покровами, контактирует с содержанием желудочно-кишечного тракта (микрофлора, паразиты, токсины и др.)Пейеровы бляшки у разных видов млекопитающих имеют сходное строение, но могут варьировать по размеру, количеству фолликулов и составу клеток[23][24]

Регуляция кроветворения обеспечивается многоуровневыми механизмами поддержания динамического равновесия между процессами кровообразования и кроверазрушения по принципу обратной связи. В регуляции процессов гемопоэза принимают участие различные сигнальные молекулы, в первую очередь цитокины, обеспечивая разнообразные местные и системные биологические эффекты, взаимосвязь между кроветворной, иммунной, эндокринной и нервной системами при развитии защитных реакций организма, пролиферацию, дифференцировку и функционирование всех типов клеток. К цитокинам относят колониестимулирующие факторы роста, интерлейкины, хемокины, интерфероны, трансформирующие факторы роста, фактор некроза опухолей [9][10]. Однако большинство из этих молекул являются также биомаркерами процессов воспаления, гепатотоксичности, кардиотоксичности, васкулотоксичности и др., их экспрессия связана с вовлечением многих органов, что не позволяет признать их специфичными для оценки гематотоксичности ЛС. Кроме того, для них характерны короткие периоды полувыведения из крови и очень низкие исходные уровни, что определяет сложность их применения в качестве биомаркеров фармацевтической безопасности [10]. Взаимосвязь между изменениями уровней цитокинов и развитием функциональных проявлений гематотоксичности также является недостаточно изученной [10][11]. Примеры ЛС, проявляющих гематотоксичность, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Примеры лекарственных средств, проявляющих гематотоксичность

Table 2. Examples of drugs exhibiting hematotoxicity

Таблица составлена авторами. Перевод опубликован на сайте журнала. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex / The table is prepared by the authors. See the English version at the journal website. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex

Механизм развития токсического действияЛекарственный препаратВоздействиеИсточник
Цитотоксическое воздействие на гемопоэтические клетки-предшественникиЛинезолид (антибиотик)Ингибирование синтеза митохондриального белка => развитие миелосупрессии[25]
Хлорамфеникол (антибиотик)Развитие миелосупрессии или апластической анемии (механизм неизвестен)[25]
Пиметидин, фамотидин, ранитидин (блокаторы H2-гистаминовых рецепторов)Прямое поражение клеток — предшественников миелопоэза[27]
Линдан (противопаразитарное средство)Цитотоксическое действие на гемопоэтические клетки-предшественники => некроз => миелосупрессия[29]
Интерферон альфаПодавляющее действие на плюрипотентные клетки-предшественники => лейкопения, тромбоцитопения[31]
Прямое повреждение зрелых клетокКлозапин (антипсихотическое средство)Глутатион-индуцированный апоптоз и вторичный оксидативный стресс из-за истощения депо аденозинтрифосфорной кислоты => апоптоз нейтрофилов[27]
Косвенное повреждение клеток крови или костного мозгаЦефалоспорины (цефтриаксон, цефтазидим);пенициллины (пиперациллин); пробенецид;ибупрофен; сульфонамиды, хинин; нестероидные противовоспалительные средстваЛекарственное средство или его метаболит связываются с некоторыми белками мембраны эритроцитов, образуются антитела (IgM и IgG типов) против комплекса, что активирует систему комплемента и приводит к внутрисосудистому гемолизу и развитию анемии[25][30]
Метилдопа (гипотензивное средство)Изменение структуры мембран эритроцитов => организм воспринимает их как чужеродные элементы => появление антител к эритроцитам[25][30]
Паклитаксел (противоопухолевый препарат)Изменение микроокружения костного мозга => снижение чувствительности поздних эритроидных предшественников к эритропоэтину => истощение эритроидных предшественников во время позднего эритропоэза[29]
Рибавирин (противовирусное средство)Пассивный гемолиз с высвобождением гема => анемия[28][31]
Влияние на ферментные системыАцетилсалициловая кислота; неселективные нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие активность циклооксигеназы-1; препараты золотаНеобратимое ингибирование циклооксигеназы-1 => блок синтеза тромбоксана А2 и подавление агрегации тромбоцитов[25]

Необходимо отметить, что некоторые ЛС могут вызывать развитие вторичных (ятрогенных) заболеваний, опасность которых выше, чем исходного заболевания [25]. В связи с этим нельзя недооценивать роль ДКИ и важность адекватно подобранного перечня оцениваемых показателей в ходе их проведения.

Клинический анализ крови

Основным методом ДКИ, используемым при изучении токсичности ЛС, является клинический анализ крови с оценкой некоторых дополнительных показателей5. Биомаркеры кроветворения, которые могут быть использованы в ДКИ, можно разделить на следующие группы:

При изучении общетоксического действия в первую очередь обращают внимание на следующие гематологические показатели: количество гемоглобина (HGB), эритроцитов (RBC), лейкоцитов (WBC), тромбоцитов (PLT), гематокрит (HCT), тромбокрит (PCT), средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHС). Также необходим дифференциальный подсчет по видам лейкоцитов, так как при содержании общего количества этих клеток в пределах нормы изменения в лейкоцитарной формуле могут указывать, например, на снижение активности иммунной системы, на протекание хронических процессов в организме [32]. Такие показатели, как средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах и средняя концентрация гемоглобина в эритроците, будут полезны для уточнения вида и причин развития анемии в случае ее диагностики у лабораторных животных в ходе ДКИ.

Референсные интервалы показателей клинического анализа крови различных видов животных представлены в ряде публикаций (табл. 3 «Референтные значения показателей общего анализа крови лабораторных животных (грызунов)» и табл. 4 «Референтные значения показателей общего анализа крови лабораторных животных (негрызунов)» опубликованы на сайте журнала6). При сравнении показателей клинического анализа крови между различными видами животных наибольшие отличия наблюдаются по количеству тромбоцитов и в соотношении различных типов лейкоцитов. Необходимо отметить, что тромбоциты мышей и крыс могут спонтанно активироваться и агрегироваться в ответ на раздражители, что приводит к образованию тромбоцитарных комков. Таким образом, подсчет тромбоцитов у крыс и мышей гематологическими анализаторами часто неточен из-за малого размера тромбоцитов грызунов [43]. Остальные показатели крови сопоставимы между собой независимо от пола животного. Более подробные описания различий и сходства форменных элементов крови у лабораторных грызунов и человека представлены в работах [33][36][43].

Интерпретация основных гематологических показателей в ДКИ имеет ряд особенностей.

Также важно учитывать преаналитические требования к работе с кровью (забор крови, подготовка к анализу). Их задача — обеспечить сохранность компонентов биологического материала, взятого для исследования, и минимизировать влияние различных факторов на результаты анализа.

Определяемые с помощью клинического анализа крови параметры и изучение особенностей морфологии клеток позволяют оценить значительное количество нежелательных явлений при действии ЛС, оказывающих непосредственное влияние на клетки крови и их предшественников. Однако при развитии гематотоксичности вследствие косвенного влияния лекарственного средства этих данных недостаточно и необходимо применение дополнительных маркеров с целью повышения прогностической ценности ДКИ и сопоставимости данных с КИ. Дополнительным маркерам оценки гематотоксичности ЛС, которые могут быть использованы в ходе рутинных токсикологических исследований, посвящена вторая часть обзора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нормальное функционирование системы кроветворения представляет собой сбалансированную структуру, чувствительную к повреждениям. Фармацевтические препараты как вещества чужеродного происхождения могут вызывать нарушения в работе этой системы. К основным механизмам развития гематотоксичности, понимание которых значительно расширилось за последнее десятилетие, можно отнести следующие: 1) цитотоксическое воздействие на гемопоэтические клетки-предшественники; 2) прямое повреждение зрелых клеток; 3) косвенное повреждение клеток крови и (или) костного мозга вследствие нежелательных иммунных реакций и изменения активности рецепторов клеточной поверхности; 4) изменение активности ферментных систем, необходимых для нормального функционирования клеток.

Для корректной интерпретации данных, полученных при оценке фармакологической безопасности лекарственных средств в ходе ДКИ, необходимо учитывать некоторые различия в строении органов кроветворения у человека и лабораторных животных. Основные отличия отмечены в распределении функций между костным мозгом и селезенкой, в сроках развития и инволюции тимуса. У человека во взрослом состоянии основным органом кроветворения является красный костный мозг, а селезенка практически не участвует в этом процессе, тогда как у большинства животных сохраняется значительная роль селезенки в процессе кроветворения на протяжении всей жизни. Также необходимо отметить наличие различий в размерах и морфологии клеток, а также в соотношении типов клеток в различных тканях.

Обобщение данных по показателям клинического анализа крови восьми видов лабораторных животных: грызунов (мышь, крыса, хомяк, морская свинка) и негрызунов (кролик, макака, карликовая свинья, хорек) — показывает, что основные различия между ними характерны для количества тромбоцитов и соотношения различных типов лейкоцитов.

Клинический анализ крови, являющийся обязательным исследованием при изучении фармацевтической безопасности лекарственных средств, позволяет оценить множество проявлений гематотоксичности лекарственных средств, особенно тех, что напрямую воздействуют на клетки крови и их предшественников. Однако при косвенном влиянии лекарственного средства этих данных недостаточно и необходимо с целью повышения прогностической ценности ДКИ и сопоставимости данных с клиническими исследованиями применение дополнительных маркеров, которые будут рассмотрены во второй части обзора.

Дополнительная информация. Таблицы 3, 4, перевод таблиц 1, 2 размещены на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.М. Фаустова — сбор, систематизация и обобщение данных, написание текста и оформление рукописи; А.Е. Салопонова — сбор, систематизация и обобщение данных, участие в написании текста рукописи; М.В. Мирошников — сбор и систематизация данных литературы; М.Н. Макарова — идея публикации, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; В.Г. Макаров — критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта статьи.

Additional information. Tables 3, 4 and tables 1, 2 translations are published on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex

Authors’ contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Natalia M. Faustova collected, analysed and systematized literature data; drafted and designed the manuscript. Alina E. Saloponova collected, analysed and systematized literature data, drafted the manuscript. Mikhail V. Miroshnikov collected and systematised literature data. Marina N. Makarova conceived the study idea, critically revised the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication. Valery G. Makarov critically revised the manuscript, approved the final version of the manuscript for publication.

1. Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».Приказ Министерства сельского хозяйства Российской Федерации от 06.03.2018 № 101 «Об утверждении правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения».2. Решение Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов».ГОСТ 32637-2020. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Повторное исследование пероральной токсичности на грызунах: 90-дневное.ГОСТ Р 56697-2015. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Изучение токсичности у негрызунов при пероральном многократном введении в течение 90 дней.ГОСТ 32383-2013. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Изучение хронической токсичности при ингаляционном поступлении.ГОСТ 32437-2013. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Изучение хронической токсичности при накожном поступлении.ГОСТ 32519-2013. Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. Изучение хронической токсичности при внутрижелудочном поступлении.3. Биомаркер — измеряемый показатель, отражающий взаимодействие между биологической системой и фактором окружающей среды (химический, физический или биологический). Этот показатель может быть функциональным, физиологическим или биохимическим и отражает взаимодействие на клеточном или молекулярном уровне.4. Липунова ЕА, Скоркина МЮ. Система красной крови: Сравнительная физиология. Белгород: Изд-во БелГУ; 2004.5. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов».Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012.6. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-278-288-annex

ReferencesKola I, Landis J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat Rev Drug Discov. 2004;3(8):711–5. https://doi.org/10.1038/nrd1470Kola I, Landis J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat Rev Drug Discov. 2004;3(8):711–5. https://doi.org/10.1038/nrd1470van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt M, Rewell S, O’Collins V, et al. Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med. 2010;7(3):e1000245. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000245van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt M, Rewell S, O’Collins V, et al. Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med. 2010;7(3):e1000245. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000245Hoffmann D, Adler M, Vaidya VS, Rached E, Mulrane L, Gallagher WM, et al. Performance of novel kidney biomarkers in preclinical toxicity studies. Toxicol Sci. 2010;116(1):8–22. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfq029Hoffmann D, Adler M, Vaidya VS, Rached E, Mulrane L, Gallagher WM, et al. Performance of novel kidney biomarkers in preclinical toxicity studies. Toxicol Sci. 2010;116(1):8–22. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfq029Campion S, Aubrecht J, Boekelheide K, Brewster DW, Vaidya VS, Anderson L. The current status of biomarkers for predicting toxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(11):1391–408. https://doi.org/10.1517/17425255.2013.827170Campion S, Aubrecht J, Boekelheide K, Brewster DW, Vaidya VS, Anderson L. The current status of biomarkers for predicting toxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(11):1391–408. https://doi.org/10.1517/17425255.2013.827170Gwaltney-Brant S. Blood and bone marrow toxicity biomarkers. In: Gupta RC, ed. Biomarkers in toxicology. Academic Press; 2019. P. 361–71. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-404630-6.00021-XGwaltney-Brant S. Blood and bone marrow toxicity biomarkers. In: Gupta RC, ed. Biomarkers in toxicology. Academic Press; 2019. P. 361–71. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-404630-6.00021-XWallace MA, Kormos TM, Pleil JD. Blood-borne biomarkers and bioindicators for linking exposure to health effects in environmental health science. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2016;19(8):380–409. https://doi.org/10.1080/10937404.2016.1215772Wallace MA, Kormos TM, Pleil JD. Blood-borne biomarkers and bioindicators for linking exposure to health effects in environmental health science. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2016;19(8):380–409. https://doi.org/10.1080/10937404.2016.1215772Pleil JD. Categorizing biomarkers of the human exposome and developing metrics for assessing environmental sustainability. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2012;15(4):264–80. https://doi.org/10.1080/10937404.2012.672148Pleil JD. Categorizing biomarkers of the human exposome and developing metrics for assessing environmental sustainability. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2012;15(4):264–80. https://doi.org/10.1080/10937404.2012.672148Енгалычева ГН, Сюбаев РД. Выбор релевантных видов животных для проведения доклинических исследований безопасности лекарственных средств: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2025;13(1):31–43. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-460Engalycheva GN, Syubaev RD. Relevant species selection for preclinical safety studies of medicines: A review. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2025;13(1):31–43 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-460Владимирская ЕБ. Нормальное кроветворение и его регуляция. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):109–19. EDN: TYMYAPVladimirskaya EB. Normal hematopoiesis and its regulation. Clinical Oncohematology. 2015;8(2):109–19 (In Russ.). EDN: TYMYAPTarrant JM. Blood cytokines as biomarkers of in vivo toxicity in preclinical safety assessment: considerations for their use. Toxicol Sci. 2010;117(1):4–16. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfq134Tarrant JM. Blood cytokines as biomarkers of in vivo toxicity in preclinical safety assessment: considerations for their use. Toxicol Sci. 2010;117(1):4–16. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfq134Boehlen F, Clemetson KJ. Platelet chemokines and their receptors: What is their relevance to platelet storage and transfusion practice? Transfus Med. 2001;11(6):403–17. https://doi.org/10.1046/j.1365-3148.2001.00340.xBoehlen F, Clemetson KJ. Platelet chemokines and their receptors: What is their relevance to platelet storage and transfusion practice? Transfus Med. 2001;11(6):403–17. https://doi.org/10.1046/j.1365-3148.2001.00340.xTerszowski G, Müller SM, Bleul CC, Blum C, Schirmbeck R, Reimann J, et al. Evidence for a functional second thymus in mice. Science. 2006;312(5771):284–7. https://doi.org/10.1126/science.1123497Terszowski G, Müller SM, Bleul CC, Blum C, Schirmbeck R, Reimann J, et al. Evidence for a functional second thymus in mice. Science. 2006;312(5771):284–7. https://doi.org/10.1126/science.1123497Miller J. Investigating a second thymus in mice. Science. 2006;312(5780):1597–8. https://doi.org/10.1126/science.312.5780.1597cMiller J. Investigating a second thymus in mice. Science. 2006;312(5780):1597–8. https://doi.org/10.1126/science.312.5780.1597cЯглова НВ, Обернихин СС. Морфофункциональные изменения тимуса у потомства мышей в период полового созревания и у взрослых особей после однократного иммуностимулирующего воздействия на материнский организм в ранние сроки беременности. Иммунология. 2013;34(1):15–9. EDN: PVGHBJYaglova NV, Obernikhin SS. Morphofunctional changes in thymic offspring of mice in the period of puberty and in adults after single immunostimulatory effects of the parent organism in the early stages of pregnancy. Immunology. 2013;34(1):15–9 (In Russ.). EDN: PVGHBJЯрилин АА. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов. Иммунология. 2003;24(2):117. EDN: OJQPVTYarilin AA. Age-matched changes in the thymus and T-lymphocytes. Immunology. 2003;24(2):117 (In Russ.). EDN: OJQPVTВишневская ТЯ, Абрамова ЛЛ. Морфофункциональные типы селезенки разных видов млекопитающих. Известия Оренбургского государственного аграрного университета. 2015;(6):247–9. EDN: VDOPBPVishnevskaya TYa, Abramova LL. Morphofunctional types of the spleen of different mammalian species. Proceedings of the Orenburg State Agrarian University. 2015;(6):247–9 (In Russ.). EDN: VDOPBPДроздова ЛИ, Давыдова ЮА, Кундрюкова УИ. Морфология селезенки мышевидных грызунов в условно чистой экологической зоне Аграрный вестник Урала. 2008;(11):39. EDN: JXDUNLDrozdova LI, Davydova YA, Kundryukova UI. Morphology of the spleen of mice in the is conditional-pure ecological zone. Agrarian Bulletin of the Urals. 2008;(11):39 (In Russ.). EDN: JXDUNLХасанов ББ, Султонова ДБ. Структурно-функциональные особенности становления селезенки в онтогенезе. Достижения науки и образования. 2022;(7):53–60. EDN: RVNQDYKhasanov BB, Sultonova DB. Structural and functional features of the formation of the spleen in ontogenesis. Achievements of Science and Education. 2022;(7):53–60 (In Russ.). EDN: RVNQDYЗайцев ВБ, Федоровская НС, Железнов ЛМ. Морфометрические особенности структуры селезенки человека. Вестник новых медицинских технологий. 2018;25(3):153–9. EDN: OSVBTNZaitsev VB, Fedorovskaya NS, Zheleznov LM. Morphometric features of the human spleen structure. Journal of New Medical Technologies. 2018;25(3):153–9 (In Russ.). EDN: OSVBTNTaniguchi I, Sakurada A, Murakami G, Suzuki D, Sato M, Kohama GI. Comparative histology of lymph nodes from aged animals and humans with special reference to the proportional areas of the nodal cortex and sinus. Ann Anat. 2004;186(4):337–47. https://doi.org/10.1016/S0940-9602(04)80053-0Taniguchi I, Sakurada A, Murakami G, Suzuki D, Sato M, Kohama GI. Comparative histology of lymph nodes from aged animals and humans with special reference to the proportional areas of the nodal cortex and sinus. Ann Anat. 2004;186(4):337–47. https://doi.org/10.1016/S0940-9602(04)80053-0Аминова ГГ. Морфологическая характеристика защитных структур слизистой оболочки некоторых органов человека. Морфология 2013;43(2):58–63. EDN: PZIFRTAminova GG. Morphological characteristic of the protective structures of the mucous membrane of some human organs. Morphology. 2013;43(2):58–63 (In Russ.). EDN: PZIFRTBrandtzaeg P. Immunobiology of the tonsils and adenoids. In: Mucosal immunology. Academic Press; 2015. P. 1985–2016. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-415847-4.00103-8Brandtzaeg P. Immunobiology of the tonsils and adenoids. In: Mucosal immunology. Academic Press; 2015. P. 1985–2016. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-415847-4.00103-8Морозова ЕН. Морфологические особенности пейеровых бляшек тонкой кишки крыс после введения циклофосфана. GISAP. Biology, Veterinary Medicine and Agricultural Sciences. 2013;(2):34–7.Morozova EN. Morphological features of Peyer’s patches of the small intestine of rats after injection of cyclophosphamide. GISAP. Biology, Veterinary Medicine and Agricultural Sciences. 2013;(2):34–7. (In Russ.).Хасанов ББ. Современные представления о структурно-функциональных особенностях пейеровых бляшек. Достижения науки и образования. 2022;(5):78–87. EDN: LAADCUKhasanov BB. Modern ideas about the structural and functional features of Peyer’s plaques. Achievements of Science and Education. 2022;(5):78–87 (In Russ.). EDN: LAADCUПостников СС, Костылева МН, Грацианская АН, Ермилин АЕ. Лекарственная гематотоксичность. Безопасность и риск фармакотерапии, 2016;(3):28–35. EDN: WKNPVDPostnikov SS, Kostylyova MN, Gratsianskaya AN, Ermilin AE. Drug induced haematotoxicity. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2016;(3):28–35. (In Russ.). EDN: WKNPVDМаджраков Г, Попхристов П, ред. Лекарственная болезнь. София: Медицина и физкультура; 1973.Majrakov G, Popkhristov P, eds. A medical disease. Sofia: Medicine and Physical Education; 1973 (In Russ.).Остроумова ОД, Кочетков АИ, Павлеева ЕЕ, Кравченко ЕВ. Лекарственно-индуцированные нейтропения и агранулоцитоз Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(3):109–22. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-3-109-122Ostroumova OD, Kochetkov AI, Pavleeva EE, Kravchenko EV. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(3):109–22 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-3-109-122Soota K, Maliakkal B. Ribavirin induced hemolysis: a novel mechanism of action against chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2014;20(43):16184–90. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i43.16184Soota K, Maliakkal B. Ribavirin induced hemolysis: a novel mechanism of action against chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2014;20(43):16184–90. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i43.16184Gupta RC, ed. Biomarkers in toxicology. Academic Press; 2019.Gupta RC, ed. Biomarkers in toxicology. Academic Press; 2019.Остроумова ОД, Близнюк АИ, Кочетков АИ, Комарова АГ. Лекарственно-индуцированная гемолитическая анемия. Медицинский алфавит. 2021;(1):49–56. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2021-1-49-56Ostroumova OD, Bliznyuk SA, Kochetkov AI, Komarovа AG. Drug-induced hemolytic anemia. Medical Alphabet. 2021;(1):49–56 (In Russ.). https://doi.org/10.33667/2078-5631-2021-1-49-56Schmid M, Kreil A, Jessner W, Homoncik M, Datz C, Gangl A, et al. Suppression of haematopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens. Gut. 2005;54(7):1014–20. https://doi.org/10.1136/gut.2004.057893Schmid M, Kreil A, Jessner W, Homoncik M, Datz C, Gangl A, et al. Suppression of haematopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens. Gut. 2005;54(7):1014–20. https://doi.org/10.1136/gut.2004.057893Сорокина АВ, Алексеева СВ, Еремина НВ, Дурнев АД. Опыт проведения клинико-лабораторных исследований в доклинической оценке безопасности лекарств (часть 1: гематологические исследования). Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(3):197–206. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-3-197-206Sorokina AV, Alekseeva SV, Eremina NV, Durnev AD. Summary of clinical laboratory studies performed during preclinical safety evaluation of medicinal products (Part I: Haematological studies). The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(3):197–206. (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-3-197-206Lindstrom NM, Moore DM, Zimmerman K., Smith SA. Hematologic assessment in pet rats, mice, hamsters, and gerbils: blood sample collection and blood cell identification. Clin Lab Med. 2015;35(3):629–40. https://doi.org/10.1016/j.cll.2015.05.011Lindstrom NM, Moore DM, Zimmerman K., Smith SA. Hematologic assessment in pet rats, mice, hamsters, and gerbils: blood sample collection and blood cell identification. Clin Lab Med. 2015;35(3):629–40. https://doi.org/10.1016/j.cll.2015.05.011Кравченко ИН, Хохлова ОН, Кравченко НН, Пужалин АН, Дьяченко ИА, Мурашев АН. Гематологические показатели свободных от патогенной флоры крыс CD (Sprague Dawley) и мышей CD 1 в норме. Биомедицина. 2008;1(2):20–30. EDN: NTSTSHKravchenko IN, Khokhlova ON, Kravchenko NN. Puzhalin AN, D’yachenko IA, Murashev AN. The hematological parameters of CD (Sprague Dawley) rats and CD 1 mice free of pathogenic flora are normal. Biomedicine. 2008;1(2):20–30 (In Russ.). EDN: NTSTSHWozniak DM, Kirchoff N, Hansen-Kant K, Sogoba N, Safronetz D, Prescott J. Hematology and clinical chemistry reference ranges for laboratory-bred natal multimammate mice (Mastomys natalensis). Viruses. 2021;13(2):187. https://doi.org/10.3390/v13020187Wozniak DM, Kirchoff N, Hansen-Kant K, Sogoba N, Safronetz D, Prescott J. Hematology and clinical chemistry reference ranges for laboratory-bred natal multimammate mice (Mastomys natalensis). Viruses. 2021;13(2):187. https://doi.org/10.3390/v13020187Мирошников МВ, Ковалева МА, Султанова КТ, Макарова МН. Вариабельность гематологических показателей крови и установление референтных интервалов в доклинических исследованиях. Сообщение 1: грызуны и кролики. Лабораторные животные для научных исследований. 2024;(4):35–58. EDN: RGGENUMiroshnikov MV, Kovaleva MA, Sultanova KT, Makarova MN. Variability of hematological blood parameters and establishment of reference intervals in preclinical studies. Part 1: rodents and rabbits. Laboratory Animals for Science. 2024;(4):35–58 (In Russ.). EDN: RGGENUMcKeon GP, Nagamine CM, Ruby NF, Luong RH. Hematologic, serologic, and histologic profile of aged Siberian hamsters (Phodopus sungorus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 2011;50(3):308–16. PMID: 21640024McKeon GP, Nagamine CM, Ruby NF, Luong RH. Hematologic, serologic, and histologic profile of aged Siberian hamsters (Phodopus sungorus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 2011;50(3):308–16. PMID: 21640024Spittler AP, Afzali MF, Bork SB, Burton LH, Radakovich LB, Seebart CA, et al. Age- and sex-associated differences in hematology and biochemistry parameters of Dunkin Hartley guinea pigs (Cavia porcellus). PLoS One. 2021;16(7):e0253794. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253794Spittler AP, Afzali MF, Bork SB, Burton LH, Radakovich LB, Seebart CA, et al. Age- and sex-associated differences in hematology and biochemistry parameters of Dunkin Hartley guinea pigs (Cavia porcellus). PLoS One. 2021;16(7):e0253794. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253794Kitagaki M, Yamaguchi M, Nakamura M, Sakurada K, Suwa T, Sasa H. Age-related changes in haematology and serum chemistry of Weiser–Maples guinea pigs (Cavia porcellus). Lab Anim. 2005;39(3):321–30. https://doi.org/10.1258/0023677054307042Kitagaki M, Yamaguchi M, Nakamura M, Sakurada K, Suwa T, Sasa H. Age-related changes in haematology and serum chemistry of Weiser–Maples guinea pigs (Cavia porcellus). Lab Anim. 2005;39(3):321–30. https://doi.org/10.1258/0023677054307042Zimmerman K, Moore DM, Smith SA. Hematological assessment in pet guinea pigs (Cavia porcellus): Blood sample collection and blood cell identification. Vet Clin North Am Exot Anim. 2015;18(1):33–40. https://doi.org/10.1016/j.cvex.2014.09.002Zimmerman K, Moore DM, Smith SA. Hematological assessment in pet guinea pigs (Cavia porcellus): Blood sample collection and blood cell identification. Vet Clin North Am Exot Anim. 2015;18(1):33–40. https://doi.org/10.1016/j.cvex.2014.09.002Fox JG, Otto GM, Whary MT, Anderson LC, Pritchett-Corning KR, eds. Laboratory animal medicine. Elsevier; 2015.Fox JG, Otto GM, Whary MT, Anderson LC, Pritchett-Corning KR, eds. Laboratory animal medicine. Elsevier; 2015.Leineweber C, Müller E, Marschang RE. Blood reference intervals for rabbits (Oryctolagus cuniculus) from routine diagnostic samples. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2018;46(6):393–8. https://doi.org/10.1055/s-0038-1677403Leineweber C, Müller E, Marschang RE. Blood reference intervals for rabbits (Oryctolagus cuniculus) from routine diagnostic samples. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2018;46(6):393–8. https://doi.org/10.1055/s-0038-1677403Siegel A, Walton RM. Hematology and biochemistry of small mammals. In: Ferrets, Rabbits, and Rodents. Saunders; 2020. P. 569–82. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-48435-0.00039-3Siegel A, Walton RM. Hematology and biochemistry of small mammals. In: Ferrets, Rabbits, and Rodents. Saunders; 2020. P. 569–82. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-48435-0.00039-3Özkan C, Kaya A, Akgü Y. Normal values of haematological and some biochemical parameters in serum and urine of New Zealand White rabbits. World Rabbit Sci. 2012;20(4):253–9. https://doi.org/10.4995/wrs.2012.1229Özkan C, Kaya A, Akgü Y. Normal values of haematological and some biochemical parameters in serum and urine of New Zealand White rabbits. World Rabbit Sci. 2012;20(4):253–9. https://doi.org/10.4995/wrs.2012.1229Miura N, Kawaguchi H, Nagasato T, Yamada T, Ito T, Izumi H, et al. Coagulation activity and white thrombus formation in the microminipig. In Vivo. 2013;27(3):357–61. PMID: 23606691Miura N, Kawaguchi H, Nagasato T, Yamada T, Ito T, Izumi H, et al. Coagulation activity and white thrombus formation in the microminipig. In Vivo. 2013;27(3):357–61. PMID: 23606691Kawaguchi H, Yamada T, Miura N, Takahashi Y, Yoshikawa T, Izumi H, et al. Reference values of hematological and biochemical parameters for the world smallest microminipigs. J Vet Med Sci. 2012;74(7):933–6. https://doi.org/10.1292/jvms.11-0571Kawaguchi H, Yamada T, Miura N, Takahashi Y, Yoshikawa T, Izumi H, et al. Reference values of hematological and biochemical parameters for the world smallest microminipigs. J Vet Med Sci. 2012;74(7):933–6. https://doi.org/10.1292/jvms.11-0571Yeom SC, Cho SY, Park CG, Lee WJ. Analysis of reference interval and age-related changes in serum biochemistry and hematology in the specific pathogen free miniature pig. Lab Anim Res. 2012;28(4):245–53. https://doi.org/10.5625/lar.2012.28.4.245Yeom SC, Cho SY, Park CG, Lee WJ. Analysis of reference interval and age-related changes in serum biochemistry and hematology in the specific pathogen free miniature pig. Lab Anim Res. 2012;28(4):245–53. https://doi.org/10.5625/lar.2012.28.4.245Fudge AM. Laboratory medicine: Avian and exotic pets. Philadelphia: Saunders; 2000.Fudge AM. Laboratory medicine: Avian and exotic pets. Philadelphia: Saunders; 2000.Park HK, Cho JW, Lee BS, Park H, Han JS, Yang MJ, et al. Reference values of clinical pathology parameters in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) used in preclinical studies. Lab Anim Res. 2016;32(2):79–86. https://doi.org/10.5625/lar.2016.32.2.79Park HK, Cho JW, Lee BS, Park H, Han JS, Yang MJ, et al. Reference values of clinical pathology parameters in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) used in preclinical studies. Lab Anim Res. 2016;32(2):79–86. https://doi.org/10.5625/lar.2016.32.2.79Zeng XC, Yang CM, Pan XY, Yao YS, Pan W, Zhou C, et al. Effects of fasting on hematologic and clinical chemical values in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). J Med Primatol. 2011;40(1):21–6. https://doi.org/10.1111/j.1600-0684.2010.00444.xZeng XC, Yang CM, Pan XY, Yao YS, Pan W, Zhou C, et al. Effects of fasting on hematologic and clinical chemical values in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). J Med Primatol. 2011;40(1):21–6. https://doi.org/10.1111/j.1600-0684.2010.00444.xAndrade MC, Ribeiro CT, Silva VF, Molinaro EM, Gonçalves MA, Marques MA, et al. Biologic data of Macaca mulatta, Macaca fascicularis, and Saimiri sciureusused for research at the Fiocruz primate center. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2004;99(6):581–9. PMID: 15558168Andrade MC, Ribeiro CT, Silva VF, Molinaro EM, Gonçalves MA, Marques MA, et al. Biologic data of Macaca mulatta, Macaca fascicularis, and Saimiri sciureusused for research at the Fiocruz primate center. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2004;99(6):581–9. PMID: 15558168Koo BS, Lee DH, Kang P, Jeong KJ, Lee S, Kim K, et al. Reference values of hematological, biochemical parameters in young–adult cynomolgus monkey (Macaca fascicularis), and rhesus monkey (Macaca mulatta) anesthetized with ketamine hydrochloride. Lab Anim Res. 2019;35:7. https://doi.org/10.1186/s42826-019-0006-0Koo BS, Lee DH, Kang P, Jeong KJ, Lee S, Kim K, et al. Reference values of hematological, biochemical parameters in young–adult cynomolgus monkey (Macaca fascicularis), and rhesus monkey (Macaca mulatta) anesthetized with ketamine hydrochloride. Lab Anim Res. 2019;35:7. https://doi.org/10.1186/s42826-019-0006-0Wang H, Ni YY, Si W, Li YJ, Yan Y. Reference data of clinical chemistry, haematology and blood coagulation parameters in juvenile cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Vet Med. 2012;57(5):233–8. https://doi.org/10.17221/5953-vetmedWang H, Ni YY, Si W, Li YJ, Yan Y. Reference data of clinical chemistry, haematology and blood coagulation parameters in juvenile cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Vet Med. 2012;57(5):233–8. https://doi.org/10.17221/5953-vetmed

The authors declare that there are no conflicts of interest present.