vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-2-213-221vedomostiregmed-745Research ArticleТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯTOXICITY STUDIESОценка возможности вычисления средней и минимальной смертельной дозы с помощью модифицированного скрипта для программной среды «R»Evaluation of the Possibility of Calculating LD50 and LD10 Using a Modified Script in the R Environmenthttps://orcid.org/0000-0001-7143-8227ШадринП. В.ShadrinP. V.
Шадрин Павел Валерьевич
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Pavel V. Shadrin
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
shadrin@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202501052025152213221Copyright © Шадрин П.В., 20252025Шадрин П.В.Shadrin P.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/745ВВЕДЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ. Средняя смертельная доза (LD50) и минимальная смертельная доза (LD10) — важные характеристики безопасности лекарственных средств. В случаях, когда фармакопейным пробит-методом (ФМ) невозможно рассчитать значение LD10 (результат расчета заведомо ниже истинного), оправдано использование других численных методов расчета.
ЦЕЛЬ
ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования скрипта программной среды «R» для вычисления LD50 и LD10 лекарственных средств.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено сравнение результатов определения LD50 и LD10 с помощью ФМ (электронные таблицы) и модифицированного варианта скрипта (МВС) программной среды «R». С помощью функции lm() (регрессионный анализ) проанализированы графики взаимозависимостей значений LD50 и LD10, определенных разными методами.
РЕЗУЛЬТАТЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ. С целью упрощения использования в ранее разработанный (S. Young) скрипт для вычисления LD50 внесены изменения и дополнения. В результате модификации уменьшено количество исходных данных, необходимых для расчета, добавлена возможность вычисления значения LD10 и повышена наглядность отображения результатов вычислений. Обоснована необходимость уменьшения шага функции seq() при расчете с использованием МВС в случае вывода как результата ломаной формы кривой смертности. Показано, что значения LD50, рассчитанные с применением МВС, находятся внутри доверительных границ значений, полученных пробит-методом (доверительная вероятность P = 0,95). Регрессионный анализ показал правильность вычисления LD50 и LD10 с использованием МВС (статистически незначимая систематическая погрешность, значимая дозозависимость при P = 0,999, высокий коэффициент детерминации R2). Показано, что в случаях, когда при расчете с помощью ФМ получают заведомо низкие значения LD10, следует руководствоваться значениями LD50 и LD10, полученными с помощью МВС.
ВЫВОДЫ
ВЫВОДЫ. На основе экспериментальных данных продемонстрирована возможность использования МВС программной среды «R» для испытания лекарственных средств. Показаны случаи, когда применение МВС имеет преимущество перед фармакопейным пробит-методом. Дальнейшим направлением работы может быть автоматизация вычисления LD10 с помощью МВС.
INTRODUCTION
INTRODUCTION. The median lethal dose (LD50) and the low lethal dose (LD10) are critical parameters for the safety of medicinal products. Sometimes, the pharmacopoeial probit method (PM) fails to calculate the LD10 value, and the calculation result is obviously lower than the true value. In such cases, the use of other computational techniques is warranted.
AIM
AIM. This study aimed to evaluate the potential of a script in the R environment as a tool for calculating the LD50 and LD10 of medicines.
MATERIALS AND METHODS
MATERIALS AND METHODS. This study compared the results of determining LD50 and LD10 using the spreadsheet-based pharmacopoeial PM and a modified script in the R environment (MS). The lm() function (linear regression model) was used to establish the relationships between the LD50 and LD10 values obtained using the PM and those calculated using the MS.
RESULTS
RESULTS. A script originally developed by S. Young for LD50 calculation was modified and supplemented to simplify its use. The modification reduced the amount of input data required for calculation, added the ability to calculate LD10 values, and improved the visual clarity of the calculation results. Reducing the step size for the seq() function was shown to improve the output smoothness when the MS yielded a jagged mortality curve. The MS-derived LD50 values were within the confidence limits for the values obtained using the PM (P=0.95). The regression analysis confirmed the accuracy of the MS-based LD50 and LD10 calculations, which was demonstrated by a statistically insignificant systematic error, a significant dose dependence at P=0.999, and a high coefficient of determination (R2). If the PM underestimates LD10 values, the analyst should be guided by the LD50 and LD10 values calculated using the MS.
CONCLUSIONS
CONCLUSIONS. The experimental data demonstrate the applicability of the MS for testing medicines. In some cases presented in the article, the custom R script offers an advantage over the current pharmacopoeial method. A tentative direction for further work may be the automation of the MS-based LD10 calculation.
средняя смертельная дозаLD50минимальная смертельная дозаLD10пробит-методметод максимального правдоподобияинформационный критерий Акаикепрограммная среда «R»скриптmedian lethal doseLD50low lethal doseLD10probit methodmaximum likelihood estimationAkaike information criterionR environmentscriptРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-25-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022200096-0)This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00001-25-00 (R&D Registry No. 124022200096-0)ВВЕДЕНИЕ
Средняя смертельная (LD50) и минимальная смертельная доза (LD10) являются важными характеристиками безопасности лекарственных средств (ЛС). LD50 и LD10 определяют при исследовании острой токсичности на основании данных о доле погибших животных при введении ЛС в различных дозах [1–3].
В Государственной фармакопее Российской Федерации описан метод, основанный на пробит-анализе (фармакопейный метод, далее ФМ)1, позволяющий вычислить значение LD50 и его доверительные границы, а также LD10 без доверительных границ [4][5]. Достоинствами данного метода являются:
В некоторых случаях результаты, рассчитанные фармакопейным методом, могут быть нерелевантными: вычисленное значение LD10 может оказаться ниже самой низкой дозы препарата, введенной животным. В таких случаях оправдано использование альтернативных методов вычисления LD50 и LD10, например лицензионного программного обеспечения «CombiStats» [1]. Наиболее рациональным в текущих условиях является использование свободного программного обеспечения, в частности программной среды «R» [6][7].
Цель работы — оценка возможности использования скрипта программной среды «R» для вычисления LD50 и LD10 лекарственных средств.
Задачи работы:
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для вычислений по фармакопейному методу2 использовали электронные таблицы MS Excel, выполнение модифицированного варианта скрипта (МВС) проводили в свободно распространяемой программной среде «R» (4.4.2 (2024-10-31 ucrt) — “Pile of Leaves”)3, предназначенной для статистических расчетов, а также первичного анализа данных и математического моделирования (далее — «R»).
При запуске «R» на экране появляется основное окно (рис. 1). Слева располагается консоль, в которую вводят команды или вставляют из буфера обмена текст скрипта (красный шрифт), а программное обеспечение выводит результаты (синий шрифт). При необходимости в ходе работы справа выводится графическое окно, в котором отображаются результаты обработки данных. Скрипт4 можно создавать и сохранять в любом текстовом редакторе, копировать в буфер обмена и вставлять в консоль «R» для выполнения. Данные, подлежащие обработке, могут входить в состав скрипта или находиться в отдельном файле. Разделитель разрядов в десятичных дробях — точка5.
Рисунок подготовлен автором по собственным данным / The figure is prepared by the author using his own data
Рис. 1. Общий вид окна программной среды «R» после выполнения скрипта для вычисления LD50 и LD10 (скриншот)
Fig. 1. General view of the R environment window after running the script to calculate LD50 and LD10 (screenshot)
В качестве первичных данных для вычисления LD50 и LD10 с помощью ФМ и МВС были использованы результаты испытаний 50 серий лекарственных средств, поступивших на контроль и экспертизу в лабораторию фармакологии Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств (ИЦЭКЛС) ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России с 2002 по 2023 г.
Проведена оценка правильности результатов вычисления LD50 и LD10 с использованием МВС в сравнении с ФМ согласно нормативным требованиям6. Результаты расчетов с использованием ФМ и МВС для одних и тех же данных, полученных в экспериментах по острой токсичности, проанализированы путем регрессионного анализа (функция lm()) в программной среде «R»7.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕМодификация скрипта для программной среды «R»
Исходный вариант скрипта для вычисления LD50 был предложен S. Young в 2017 г. в комментарии к сообщению Z. Huang8. Согласно исходному варианту, данные, полученные при испытании, вносят в электронные таблицы и сохраняют с расширением .csv. В графы "dose", "dead" и "alive" вносят значения доз, число погибших и выживших животных соответственно. Скрипт основан на стандартных функциях «R» и не требует установки пакетов в дополнение к обычному набору по умолчанию.
Текст исходного варианта скрипта представлен на рисунке 2. Первая строка представляет собой ссылку на файл с данными (пример см. на рис. 3с). В строку 21 (объект "xx") вносят дозы, в строку 23 (объект "xp") — интервал, который регулирует границы отображения кривой смертности (реализован в виде функции seq(), генерирующей арифметическую прогрессию, где аргумент .01 означает ее шаг (в данном случае 0,01).
Скрипт копируют в буфер обмена и вставляют в консоль «R». Результаты вычислений выводятся в графическом окне (рис. 3а).
Рисунок подготовлен автором / The figure is prepared by the author
Рис. 2. Исходный вариант скрипта S. Young для вычисления LD50 (графический редактор)
Fig. 2. S. Young’s original script for calculating LD50 (visual editor)
Рисунок подготовлен автором по собственным данным / The figure is prepared by the author using his own data
Рис. 3. Графическое окно вывода результатов применения скрипта S. Young исходного (a) и модифицированного (b) к данным одного и того же испытания; исходные данные — (с). Ось абсцисс — доза, ось ординат — доля смертности. ○ — LD50, ⊕ — LD10
Fig. 3. Visual editor windows displaying the outputs of S. Young’s original script (a) and the modified script (b) applied to the results of the same assay. The X-axis shows the dose, and the Y-axis indicates the proportion of dead animals. Part c shows the input data. ○, LD50; ⊕, LD10
В основе расчета LD50 лежит функция максимального правдоподобия (минимальное значение информационного критерия Акаике (функция AIC()))9.
Исходный вариант скрипта S. Young был модифицирован с тем, чтобы добавить возможность вычисления значения LD10, упростить использование и оптимизировать визуальное отображение результатов вычисления LD50 и LD10. В скрипт внесены следующие изменения и дополнения (рис. 4).
Рисунок подготовлен автором / The figure is prepared by the author
Рис. 4. Модифицированный вариант скрипта S. Young (текстовый редактор). Внесенные изменения и дополнения выделены красным
Fig. 4. Modified S. Young script (code editor). The changes and additions are highlighted in red
1. Добавлен объект "ld10" (строка 14), в который методом ручного подбора вносят значение LD10. Это значение определяется как точка пересечения нижней горизонтальной пунктирной линии с линией смертности (см. пп. 3–5).
2. Модифицирован объект "xp" (строка 25). Внесенные изменения дают возможность автоматически устанавливать границы отображения кривой смертности. Если по результатам работы скрипта кривая не доходит до начальной или конечной точки и/или имеет ломаную форму (рис. 5a), то следует уменьшить шаг функции в 10 раз. Для этого в данной строке изменяют аргумент .01(добавляют по одному разряду), после чего пересчитывают результаты (1).
Эту операцию необходимо проводить до тех пор, пока не будут выполнены следующие условия (рис. 5b):
Рисунок подготовлен автором по собственным данным / The figure is prepared by the author using his own data
Рис. 5. Форма кривой, построенной по данным одного и того же испытания, при шаге функции seq() 0,01 (a) и 0,001(b)
Fig. 5. The shape of the curve plotted for the results of the same assay using the seq() function with a step of 0.01 (a) and 0.001 (b). The X-axis shows the dose, and the Y-axis indicates the proportion of dead animals
3. Добавлены строки 29 и 30 (функция abline()), отвечающие за вывод в графическом окне горизонтальных пунктирных линий, соответствующих LD10и LD50.
4. Строка 33 (функция points()) отвечает за отображение в графическом окне в виде нижнего символа ○ значения LD10, введенного в объект "ld10" (см. п. 1). Значение в объекте "ld10" подбирают таким образом, чтобы нижний символ ○ оказался на пересечении линии смертности и нижней пунктирной линии (рис. 6).
Рисунок подготовлен автором по собственным данным / The figure is prepared by the author using his own data
Рис. 6. Значения LD50, рассчитанные с использованием модифицированного скрипта S. Young (МВС), и доверительных границ LD50, рассчитанных фармакопейным методом (ФМ), для 50 испытаний различных лекарственных средств
Fig. 6. Plots of the LD50 values calculated using the modified S. Young script (MS) and the fiducial limits for the LD50 values calculated using the pharmacopoeial probit method (PM), for 50 assays of different medicines
Опционально в строке 33 (функция points()) после аргумента col="red" может быть добавлен аргумент pch=10. В этом случае точка LD10 визуализируется как символ ⊕ (вместо ○), что позволяет более корректно «вручную» определять точку пересечения нижней пунктирной линии с кривой смертности (2).
Включение в скрипт после строки 16 команды summary(m2) позволяет дополнительно вывести на консоль математические коэффициенты, характеризующие линию смертности, и значение критерия Акаике, в соответствии с которыми вычисляют значения LD50 и LD10. Эти данные при необходимости можно скопировать в буфер обмена и вставить в отчет.
5. Добавлен вывод значений LD50(○) и LD10 (⊕) в численном виде в консоль и на график (левый верхний угол): функции paste(), cat() и legend() (строки 34–42). Из консоли результаты можно скопировать через буфер обмена в электронные таблицы или текстовый редактор. С помощью аргумента digits функции round() (строки 36 и 38) можно регулировать число знаков после десятичного разделителя, до которого следует округлять результаты вычислений (3).
paste("LD50 (мг/кг) =",round(ld50, digits=2)),
paste(";"), (3)
paste("LD10 (мг/кг) =",round((ld10), digits=2)))
Рисунок 3b (графическое окно) иллюстрирует применение МВС к экспериментальным данным.
Для упрощения использования МВС в строке 1 вместо файла электронных таблиц в формате .csv использован текстовый файл с расширением .txt и, соответственно, функция read.table() как основная для считывания данных из таблиц10 (4).
cf<-read.table("data/LD50.txt", h=T) (4)
Структура текстового файла с данными и электронных таблиц одинакова, за исключением того, что столбцы в текстовом файле разделены знаками табуляции. Аргумент h=T (сокращение от h=TRUE) означает, что первая строка представляет собой названия столбцов таблицы. Запись "data/LD50.txt" (см. (4)) указывает на название файла с данными (ld50.txt) и местонахождение этого файла (папка "data") (команда меню Файл → Изменить папку)11. Папку "data" обычно создают однократно после установки «R» и в дальнейшем используют ее для размещения файлов с данными, подлежащими обработке. Проверить место расположения папки "data" (путь к ней) можно с помощью команды getwd()12.
Для удобства ввода данные можно сначала внести в электронные таблицы, затем скопировать в текстовый редактор, заменить запятые точками и сохранить файл в вышеуказанной папке с расширением .txt. Также можно скопировать данные из электронных таблиц в уже открытый текстовый файл и сохранить его.
Таким образом, основные отличия процедуры расчета с использованием МВС от исходного варианта скрипта следующие:
Сравнение результатов применения различных методов определения LD50 и LD10
В испытаниях по определению LD50 и LD10 50 серий разных ЛС, проведенных ранее с использованием ФМ, значения LD50 варьируют от 0,17 до 15633,05 мг/кг. Во всех случаях значения LD50, вычисленные с использованием МВС, находятся внутри доверительных границ результатов, полученных с помощью ФМ (P = 0,95), что свидетельствует о правильности результатов МВС13 (рис. 6).
Регрессионный анализ значений LD50, полученных обоими методами (рис. 7a), показал статистически незначимую систематическую погрешность (6,658420 мг/кг), значимое значение коэффициента регрессии 0,938235 (P = 0,999) и высокий коэффициент детерминации R² = 0,9988. Незначимость систематической погрешности означает, что при одинаковом масштабе осей угол наклона графика практически не отклоняется от 45°, что говорит о незначимости различий между результатами двух методов ввиду отсутствия систематического отклонения14.
Соответствие значений LD50, полученных с помощью МВС, значениям, полученным с применением ФМ, с учетом доверительных границ, а также результаты регрессионного анализа свидетельствуют о правомерности использования МВС для вычисления LD50 (рис. 7a). Во всех случаях его применение позволяет получить «правильные, то есть свободные от систематической ошибки результаты»15.
В тех случаях, когда обоими способами были получены корректные значения LD10 (37 испытаний), результаты вычисления LD10 были проанализированы аналогичным образом с помощью регрессионного анализа (рис. 7b).
Рисунок подготовлен автором по собственным данным / The figure is prepared by the author using his own data
Рис. 7. Зависимости, построенные по результатам регрессионного анализа значений LD50 (a) и LD10 (b), вычисленных по данным испытаний 50 серий лекарственных средств фармакопейным методом (ФМ) и с помощью модифицированного скрипта S. Young программной среды «R» (МВС)
Fig. 7. Regression lines plotted in the R environment for the values of LD50 (a) and LD10 (b) in assays of 50 batches of medicines calculated using the pharmacopoeial probit method (PM) vs those calculated using the modified S. Young script (MS)
Выводы принципиально не отличаются от таковых в случае LD50: статистически незначимая систематическая погрешность составила 23,18996 мг/кг, значимое значение коэффициента регрессии 1,19120 (P = 0,999), высокое значение исправленного коэффициента детерминации (R²) 0,9873. Все это свидетельствует о возможности и корректности вычисления LD10 с помощью МВС и получения «правильных, то есть свободных от систематической ошибки результатов»16.
В нескольких случаях (далее — «сложные случаи») с помощью ФМ были получены значения LD10 ниже самой низкой дозы в испытании (что заведомо некорректно). Эти случаи также отличались экстремальным (наиболее низким или, наоборот, высоким) наклоном кривой смертности по сравнению с другими испытаниями. В этих случаях корректно рассчитать значения данного показателя можно с использованием МВС (рис. 8. «Результаты испытания ряда лекарственных средств, обработанные с помощью электронных таблиц и модифицированного скрипта», опубликован на сайте журнала17).
Если значение LD10 с помощью ФМ рассчитано некорректно («сложные случаи»), разность между значениями LD50, вычисленными с применением ФМ и МВС по результатам одного и того же испытания, резко возрастает и может достигать 27%, тогда как в обычных случаях она не превышает 8%.
Таким образом, в «сложных» случаях можно рекомендовать руководствоваться значениями LD50 и LD10, полученными с помощью МВС.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Показана возможность использования модифицированного варианта скрипта для программной среды «R» при вычислении LD50 и LD10 лекарственных средств. Правильность результатов, полученных с помощью МВС для «R» в широком диапазоне доз ЛС, подтверждена отсутствием статистически значимой разности между результатами, полученными с помощью ФМ и МВС, а также линейностью зависимости между результатами, полученными обоими методами.
МВС, основанный на информационном критерии Акаике, можно использовать для получения значений LD50 лекарственных средств (без доверительных границ), а также для вычисления LD10. В частности, МВС можно рекомендовать к использованию в случаях, когда фармакопейный пробит-метод не позволяет получить релевантные результаты LD10 (полученное значение меньше самой низкой из использованных в испытании дозы).
Дальнейшим направлением работы может быть совершенствование алгоритма вычисления LD10 путем замены ручного подбора на автоматическое вычисление этого значения.
Дополнительная информация. Рисунок 8 размещен на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».
Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства критериям ICMJE.
Благодарности. Автор благодарит канд. биол. наук Н.П. Неугодову, канд. биол. наук Т.А. Батуашвили и Е.О. Чечетову за ценные консультации при обсуждении полученных результатов.
Additional information. Figure 8 is published on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.
Author’s contributions. The author confirms that he meets the ICMJE criteria for authorship.
Acknowledgements. The author thanks Natalia P. Neugodova, Cand. Sci. (Biol.), Tamara A. Batuashvili, Cand. Sci. (Biol.), and Ekaterina O. Chechetova for valuable consultations during the discussion of the results of the work.
1. ОФС.1.1.0014.15 Статистическая обработка результатов определения специфической фармакологической активности лекарственных средств биологическими методами. Раздел 4.2.1. Определение средней смертельной дозы (LD50). Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.; 2018.ОФС 2.3.12.0 Статистическая обработка результатов биологических испытаний лекарственных средств. Раздел 4.2.1. Определение средней смертельной дозы (LD50). Фармакопея Евразийского экономического союза. Т. I, ч. 2. М.; 2023.2. ОФС.1.1.0014.15 Статистическая обработка результатов биологических испытаний лекарственных средств. Раздел 4.2.1. Определение средней смертельной дозы (LD50). Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.; 2018.ОФС 2.3.12.0 Статистическая обработка результатов биологических испытаний лекарственных средств. Раздел 4.2.1. Определение средней смертельной дозы (LD50). Фармакопея Евразийского экономического союза. Т. I, ч. 2. М.; 2023.3. The R Project for Statistical Computing. https://www.R-project.org/4. Команды, объединенные в программу.5. Зарядов ИС. Введение в статистический пакет R: типы переменных, структуры данных, чтение и запись информации, графика. М.: РУДН; 2010.Шипунов АБ, Балдин ЕМ, Волкова ПА, Коробейников АИ, Назарова СА, Петров СВ, Суфиянов ВГ. Наглядная статистика. Используем R! М.: ДМК Пресс; 2017.6. ОФС.1.1.0012 Валидация аналитических методик. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. Т. 1. М.; 2023.ОФС 2.3.14.0. Валидация аналитических методик. Фармакопея Евразийского экономического союза. Т. I, ч. 2. М.; 2023.Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17.07.2018 № 113 «Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств».7. ОФС.1.1.0013.15 Статистическая обработка результатов химических экспериментов. Раздел 6. Расчет и статистическая оценка параметров линейной зависимости (линейной регрессии). Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.; 2018.Зарядов ИС. Введение в статистический пакет R: типы переменных, структуры данных, чтение и запись информации, графика. М.: РУДН; 2010. ЗШипунов АБ, Балдин ЕМ, Волкова ПА, Коробейников АИ, Назарова СА, Петров СВ, Суфиянов ВГ. Наглядная статистика. Используем R! М.: ДМК Пресс; 2017.Гайдышев ИП. Моделирование стохастических и детерминированных систем: Руководство пользователя программы AtteStat. Курган; 2015.8. Huang Z. Adjusting control mortality in LC50/LD50 determination using R. https://bees.msu.edu/ld50/9. Шипунов АБ, Балдин ЕМ, Волкова ПА, Коробейников АИ, Назарова СА, Петров СВ, Суфиянов ВГ. Наглядная статистика. Используем R! М.: ДМК Пресс; 2017.Гайдышев ИП. Моделирование стохастических и детерминированных систем: Руководство пользователя программы AtteStat. Курган; 2015.10. Зарядов ИС. Введение в статистический пакет R: типы переменных, структуры данных, чтение и запись информации, графика. М.: РУДН; 2010.11. Там же.12. Там же.Шипунов АБ, Балдин ЕМ, Волкова ПА, Коробейников АИ, Назарова СА, Петров СВ, Суфиянов ВГ. Наглядная статистика. Используем R! М.: ДМК Пресс; 2017.13. ОФС.1.1.0012 Валидация аналитических методик. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. Т. 1. М.; 2023.ОФС 2.3.14.0 Валидация аналитических методик. Фармакопея Евразийского экономического союза. Т. 1, ч. 2. М.; 2023.Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17.07.2018 № 113 «Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств».14. ОФС.1.1.0012 Валидация аналитических методик. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. Т. 1. М.; 2023.Дерффель К. Статистика в аналитической химии. М.: Мир; 1994.15. ОФС.1.1.0012 Валидация аналитических методик. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. Т. 1. М.; 2023.16 .Там же.17. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-2-213-221-fig8
ReferencesШадрин ПВ, Батуашвили ТА, Симутенко ЛВ, Неугодова НП. Вычисление средней смертельной и минимальной смертельной дозы лекарственных средств с помощью биометрического программного обеспечения CombiStats. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2021;11(2):135–42. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-2-135-142Shadrin PV, Batuashvili TA, Simutenko LV, Neugodova NP. Calculation of the median lethal dose and low lethal dose using the CombiStats biometric software. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2021;11(2):135–42 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-2-135-142Morris-Schaffer K, McCoy MJ. A review of the LD50 and its current role in hazard communication. ACS Chem Health Safety. 2020;28(1):25–33. https://doi.org/10.1021/acs.chas.0c00096Morris-Schaffer K, McCoy MJ. A review of the LD50 and its current role in hazard communication. ACS Chem Health Safety. 2020;28(1):25–33. https://doi.org/10.1021/acs.chas.0c00096Harris J. Comparing LD50/LC50 machine learning models for multiple species. ACS Chem Health Safety. 2023;30(2):83–97. https://doi.org/10.1021/acs.chas.2c00088Harris J. Comparing LD50/LC50 machine learning models for multiple species. ACS Chem Health Safety. 2023;30(2):83–97. https://doi.org/10.1021/acs.chas.2c00088Прозоровский ВБ. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности. Фармакология и токсикология. 1962;25(1):115–9. EDN: ZCOGZRProzorovskiy VB. Using the ordinary least squares method for probit analysis of mortality curves. Pharmacology and Toxicology. 1962;25(1):115–9 (In Russ.). EDN: ZCOGZRПрозоровский ВБ. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007;7(3–4):2090–120. EDN: JVWCBJProzorovskiy VB. Statistical processing of data of pharmacological investigations. Psychopharmacology and Biological Narcology. 2007;7(3–4):2090–120 (In Russ.). EDN: JVWCBJФедосеева ЕВ, Терехова ВА, Цесаренко ОВ, Гладкова ММ. Обработка результатов токсикологических исследований в статистической программе R. Принципы экологии. 2015;15(3):12–26. EDN: SMJOTKFedoseeva EV, Terekhova VA, Tsesarenko OV, Gladkova MM. Processing of toxicological studies results in the statistical program R. Principles of Ecology. 2015;15(3):12–26 (In Russ.). EDN: SMJOTKЕгошин ВЛ, Иванов СВ, Саввина НВ, Капанова ГЖ, Гржибовский АМ. Расчет показателей описательной статистики с использованием программной среды R. Экология человека. 2018;(9):55–64. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2018-9-55-64Egoshin VL, Ivanov SV, Savvina NV, Kapanova GZh, Grzhibovski AM. Descriptive statistics using R. Human Ecology. 2018;(9):55–64 (In Russ.). https://doi.org/10.33396/1728-0869-2018-9-55-64
The authors declare that there are no conflicts of interest present.