Выполнение клетками ряда биологических функций связано с необходимостью передавать полученную извне информацию внутрь клетки, то есть осуществлять внутриклеточный сигналинг. Существует несколько систем внутриклеточного сигналинга; одними из самых подробно изученных и описанных являются системы, связанные с изменением уровня аденозин-3’,5’-циклофосфата (цАМФ) и гуанозин-3’,5’-циклофосфата (цГМФ) [1].

Согласно классическим представлениям при активации рецептора, сопряженного с G-белком, происходит изменение конформации данного протеина, что приводит к последующим изменениям концентрации вторичного посредника. В случае цАМФ/цГМФ-опосредованных сигнальных систем может наблюдаться как увеличение, так и уменьшение концентраций циклических нуклеотидов за счет, соответственно, стимуляции или снижения активности специфических ферментов — циклаз (аденилатциклазы и гуанилатциклазы) [2]. При увеличении продукции цАМФ и цГМФ инициируется нисходящий сигнальный каскад, включающий в себя протеинкиназы A и G соответственно, ионные каналы и многие другие внутриклеточные посредники. Эти сигнальные системы участвуют в регуляции ряда важнейших физиологических процессов, в том числе пролиферации и дифференцировки клеток, экспрессии генов, метаболических реакций (липолиза, липогенеза, стероидогенеза, синтеза гликогена, секреции инсулина и пр.), сокращения гладкомышечных клеток различных тканей, зрительной фототрансдукции, реакции ольфакторного эпителия и многих других [1][3].

Важную роль во внутриклеточном сигналинге играют механизмы остановки трансдукции сигнала. В случае каскадов, связанных с повышением концентрации циклических нуклеотидов, остановка сигналинга связана с работой внутриклеточных ферментов из надсемейства фосфодиэстераз (ФДЭ) [1]. Функция данных ферментов заключается в катализе реакции гидролиза 3’-фосфодиэфирной связи циклических нуклеотидов, что приводит к снижению активности соответствующих сигнальных путей и, как следствие, снижению интенсивности связанных с ними физиологических эффектов. Все ФДЭ на основе строения их молекул подразделяют на I, II и III классы. В организме млекопитающих встречаются только ФДЭ I класса, характеризующиеся наличием гомеодомена на карбоксильном конце. Гистидин-аспартатные аминокислотные последовательности данного домена обеспечивают высокую аффинность к цАМФ и (или) цГМФ. Все ФДЭ I класса подразделяют на 11 семейств в соответствии с гомологией нуклеотидных последовательностей их генов, схожестью структуры, специфичностью к субстрату и особенностями экспрессии в различных тканях и органах [4].

Клинический и коммерческий успех имеющихся селективных ингибиторов ФДЭ стимулировал изучение терапевтического потенциала селективных ингибиторов других ФДЭ, среди которых особенно важное значение для психофармакологов имеет ФДЭ10A. В рамках данного обзора подробно описан механизм действия ингибиторов ФДЭ10А, определяющий возможность клинического использования данных соединений в качестве антипсихотических и противопаркинсонических средств, а также для лечения других нейродегенеративных растройств.

Цель работы — анализ существующих доклинических и клинических данных применения ингибиторов ФДЭ10А и оценка возможных трудностей, возникающих при разработке лекарственных препаратов данного класса в нейропсихофармакологии.

Поиск источников литературы проводился в сети Интернет (поисковые системы Yandex, Google) и в специализированных базах данных eLIBRARY.ru, Pubmed, Google Scholar за период до 2024 г. (глубина поиска — 10 лет; использованные ключевые слова — “PDE10A inhibitor” и “phospodiesterase 10A inhibitors”). В обзор также включены более ранние публикации, если в них были представлены значимые доклинические данные об эффектах ингибиторов ФДЭ10А.

Неселективные ингибиторы ФДЭ давно нашли клиническое применение в различных областях медицины. Так, метилксантины (кофеин, теофиллин, пентоксифиллин, теобромин) обладают психостимулирующим, бронходилатирующим, дезагрегантным и диуретическим действием. Интенсивный поиск и изучение молекул, способных селективно влиять на активность определенных ФДЭ, связан в первую очередь с уникальным свойством тканеспецифичной (а иногда и клеточноспецифичной) экспрессии данных ферментов. Благодаря особенностям паттернов экспрессии различных ФДЭ возможна разработка препаратов, прицельно влияющих на биологические процессы именно в органах-мишенях. Сводная информация об особенностях экспрессии семейств ФДЭ и их ингибиторах представлена в таблице 11.

Интенсивное исследование селективных ингибиторов ФДЭ5 началось с разработки силденафила, одобренного к медицинскому применению Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) в 1998 г. Силденафил в форме цитрата стал первым эффективным пероральным средством для лечения эректильной дисфункции, что, в связи с имеющейся неудовлетворенной медицинской потребностью, сделало крайне привлекательными для клинической разработки и другие ингибиторы ФДЭ5 [17]. На сегодняшний день препараты данного фармакологического класса относятся к первой линии терапии эректильной дисфункции; зарегистрировано несколько препаратов в различных лекарственных формах, а также новые для них показания (в частности, артериальная легочная гипертензия) [17].

Изучение ФДЭ4 и паттерна экспрессии данного фермента позволило разработать и зарегистрировать ряд препаратов для лечения воспалительных заболеваний легких и кожи. Рофлумиласт на данный момент является единственным ингибитором ФДЭ4 для лечения хронической обструктивной болезни легких [18]. В масштабных клинических исследованиях (КИ) показано, что применение рофлумиласта снижает число обострений и улучшает показатели функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за первую секунду) [19]. Также ведется активная разработка ингаляционных форм рофлумиласта для преодоления трудностей в применении препарата, связанных с его узким терапевтическим диапазоном. Помимо рофлумиласта в мире на сегодняшний день зарегистрировано еще как минимум два соединения, способных селективно ингибировать ФДЭ4: крисаборол (для лечения атопического дерматита) и апремиласт (для лечения псориаза) [20]. Также к селективным ингибиторам ФДЭ4 принадлежит хорошо известный в России и других странах постсоветского пространства препарат дротаверин, используемый в качестве спазмолитика.

Относительно многочисленная группа селективных ингибиторов ФДЭ3 включает как негликозидные кардиотоники (левосимендан), так и препараты венодилатирующего действия (цилостазол), которые используют для терапии перемежающейся хромоты и облитерирующего тромбангиита. В июле 2024 г. FDA одобрен для медицинского применения двойной ингибитор ФДЭ энсифетрин для лечения хронической обструктивной болезни легких, обладающий как бронходилатирующим (за счет блокады ФДЭ3), так и противовоспалительным (за счет выключения ФДЭ4) действием.

Клинический и коммерческий успех вышеописанных селективных ингибиторов ФДЭ пробудил интерес к изучению терапевтического потенциала селективных ингибиторов других ФДЭ, среди которых особенно важное значение для психофармакологов имеет ФДЭ10A. Данный тип ФДЭ, способный катализировать гидролиз как цАМФ, так и цГМФ, был открыт в 1999 г. [15]. Первоначально была опубликована нуклеотидная последовательность гена человеческой ФДЭ10А (PDE10A), затем эта информация была дополнена структурами того же гена для мышей и других грызунов [21]. Полученные данные о нуклеотидных последовательностях генов, кодирующих ФДЭ10A у организмов разных видов, свидетельствуют о высокой степени гомологии белка ФДЭ10A у млекопитающих, достигающей 95% для молекулы в целом и 98% для каталитического центра фермента [22]. Высокая межвидовая консервативность ФДЭ10А облегчает трансляцию результатов исследований фармакодинамических свойств веществ-ингибиторов от лабораторных животных в клинику.

Ген PDE10A имеет сложное строение (32 экзона у человека, по 30 экзонов у крыс и мышей), поэтому вследствие альтернативного сплайсинга мРНК могут образовываться различные транскрипты и структурные варианты (изоформы) белка ФДЭ10А. В 1999 г. были описаны два варианта этого фермента у человека: 10А1 (цитоплазматический) и 10А2 (мембранный) [23][24]. В 2016 г. при изучении образцов человеческого стриатума была описана третья изоформа — ФДЭ10А19. Иммуноцитохимическим методом было показано, что вариант фермента 10А19, так же как и 10А1, функционирует преимущественно в цитоплазме [25]. В 2017 г. в головном мозге человека методом РНК-секвенирования были детектированы еще 12 изоформ ФДЭ10А (10А20–10А31) [26]. Таким образом, на сегодняшний день известно не менее 15 вариантов белка ФДЭ10А, способных функционировать в головном мозге человека, из них наиболее подробно описаны 10А1, 10А2 и 10А19 [26].

У крыс также существуют несколько сплайсинговых вариантов ФДЭ10А [22]. В целом у млекопитающих описаны более 30 транскриптов ФДЭ10А, образующихся в результате альтернативного сплайсинга [27]. Важно отметить, что все изоформы ФДЭ10А различаются между собой со стороны N-конца полипептидной цепи (то есть в области регуляторного домена фермента), в то время как часть молекулы со стороны C-конца (каталитический домен фермента) является консервативной [24].

Распределение ФДЭ10А в организме отличается высоким уровнем специфичности в отношении головного мозга и семенников. В головном мозге детектирован высокий уровень экспрессии в дорсальном стриатуме, то есть в хвостатом ядре и скорлупе [28]. В частности, при исследовании микросрезов головного мозга крысы методом количественной полимеразной цепной реакции [29] выявлено, что содержание мРНК ФДЭ10А в полосатом теле на порядок выше, чем в других отделах головного мозга (табл. 2). Бóльшая часть опубликованных данных об экспрессии ФДЭ данного семейства получена при проведении исследований на крысах, но установлено, что паттерн экспрессии ФДЭ10 у млекопитающих не имеет существенных межвидовых различий [21].

Экспрессия ФДЭ в полосатом теле — яркий пример клеточноспецифичной экспрессии данных ферментов. Экспрессия ФДЭ10А (как мРНК, так и собственно белка) наблюдается преимущественно в среднеразмерных шипиковых нейронах (medium-sized spiny neurons, MSNs), составляющих 90–95% всей нейрональной популяции данной структуры центральной нервной системы [30]. В этих клетках экспрессируется и ФДЭ1В. Среди других стриарных ФДЭ стоит отметить ФДЭ4, контролирующую уровень циклических нуклеотидов в дофаминовых окончаниях в полосатом теле [31], а также ФДЭ1А2, работающую в холинергических гигантских бесшипиковых нейронах [32].

MSNs играют важную роль в процессах регуляции движений и ряде других функций мозга. Выделяют два типа этих нейронов в зависимости от преимущественно экспрессируемых дофаминовых рецепторов: D1 или D2 [33]. D1-экспрессирующие MSNs являются частью «прямого» кортико-стриато-таламо-кортикального пути, и их активация приводит к усилению сигнала, передаваемого в корковые структуры. D2-содержащие нейроны, входящие в состав «непрямого» пути, выполняют противоположную функцию. Активация D1-рецепторов приводит к увеличению концентрации циклических нуклеотидов в нейронах и последующему увеличению нейрональной активности, в то время как активация D2-рецепторов обладает обратным эффектом [33][34].

При фармакологическом ингибировании ФДЭ10A повышается содержание цАМФ и цГМФ как в D1-, так и в D2-экспрессирующих MSNs, что функционально соответствует блокаде D2- и активации D1-рецепторов [33]. Подробнее данный механизм представлен на рисунке 1.

Таким образом, ингибиторы ФДЭ10А могут на системном уровне обладать как антипсихотическим, так и противопаркинсоническим действием [35][36]. Подобный механизм действия определяет гипотетическую возможность клинического использования ингибиторов ФДЭ10А, с одной стороны, в качестве антипсихотических препаратов со сниженным риском развития экстрапирамидных расстройств, а с другой — как противопаркинсонических средств, не вызывающих психотические эпизоды.

Еще одной потенциальной областью клинического применения ингибиторов ФДЭ10А является болезнь Гентингтона: благодаря использованию томографических методов диагностики доказано увеличение уровня экспрессии ФДЭ10А у пациентов с этим нейродегенеративным заболеванием еще до появления первых видимых симптомов [37].

В научной литературе описано около двадцати ингибиторов ФДЭ10А, при этом некоторые из них фигурируют под различными названиями, что усложняет анализ доклинических и клинических данных. В таблице 3 представлены сведения об использованных для проведения доклинических исследований ингибиторах ФДЭ10А. Результаты оценки фармакодинамических свойств ингибиторов ФДЭ10A в экспериментах на лабораторных животных обобщены в таблице 4.

Массив данных, полученных при оценке фармакодинамических ингибиторов ФДЭ10A на лабораторных животных (табл. 4), достаточно велик. Результаты большинства приведенных исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы ФДЭ10A обладают эффектами, характерными для антипсихотиков, и способны подавлять у животного условнорефлекторную реакцию активного избегания и увеличивать преимпульсное ингибирование как при изолированном применении, так и в комбинации с субэффективными дозами антипсихотиков, а также снижать локомоторную активность при введении интактным животным и устранять гиперактивность, вызванную введением психостимуляторов (d-амфетамин, апоморфин, MK-801, фенциклидин).

Ингибиторы ФДЭ10A выгодно отличаются от существующих существующих антипсихотиков сниженным потенциалом развития типичных для них нежелательных явлений. Так, введение лабораторным животным веществ с данным механизмом действия практически не приводит к развитию каталепсии, гиперпролактинемии, а также метаболических нежелательных явлений, в первую очередь, увеличения массы тела.

Существуют данные об эффективности ингибиторов ФДЭ10A в различных моделях болезни Паркинсона. Так, сочетанное применение ингибиторов ФДЭ10A и леводопы (стандарт терапии болезни Паркинсона) у макак после введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидроперидина (МФТП) способствует снижению проявлений дискинезии, наблюдаемой при использовании леводопы, без снижения противопаркинсонических эффектов [77]. На МФТП-модели болезни Паркинсона у мышей действие ингибитора ФДЭ10A сопровождалось уменьшением выраженности моторных нарушений, в частности, увеличивалось время нахождения животного на стержне в тесте «вращающийся стержень» и снижалось время спуска в тесте на шесте [80].

На доклинических моделях болезни Гентингтона для снижения проявлений локомоторного дефицита у генетически модифицированных мышей с встроенным человеческим аномальным геном HTT (ген, кодирующий гентингтин) применяют ингибиторы ФДЭ10A, что сопровождается: увеличением двигательной активности животных в тесте «открытое поле» [72]; предотвращением развития моторных нарушений в тесте «вращающийся стержень» и тесте подвешивания за хвост [72][79]; снижением частоты развития судорог у R6/2 мышей с низким порогом развития судорожной активности (триггером к развитию судорог выступало погружение животных в воду) [72].

В ряде публикаций также описаны прокогнитивные эффекты ингибиторов ФДЭ10A, проявляющиеся увеличением времени изучения нового объекта в тесте распознавания новых объектов у интактных животных и крыс, находящихся под действием психостимуляторов [51][58][59][66][68][81–83]; увеличением шанса обнаружения объекта в тесте поиска объекта у макак после введения кетамина [73]; увеличением числа успешных ответов в тесте для оценки внимания «Пять отверстий» (5-Choice-serial-reaction time task) у крыс [68]; увеличением когнитивной гибкости в тесте на переключаемость внимания (Set shifting) у крыс [87].

Несмотря на значительный объем данных об эффективности ингибиторов ФДЭ10А на различных моделях in vivo, в ходе последующей клинической разработки предпочтение было отдано лишь ограниченному числу показаний: болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона и шизофрения.

ФДЭ10А является перспективной терапевтической мишенью (табл. 4) для разработки новых антипсихотиков, не вызывающих экстрапирамидных нарушений и других нежелательных эффектов, характерных для психоактивных веществ данной группы [88]. Разработкой этого класса соединений занимались более пятнадцати фармацевтических компаний, а на этап КИ были выведены более десяти молекул-кандидатов. Зарегистрированные за последнее время патенты свидетельствуют о сохранении исследовательского интереса к ингибиторам ФДЭ10А (табл. 5).

Несмотря на убедительные результаты доклинических исследований, попытки трансляции ингибиторов ФДЭ10А в клиническую практику пока не увенчались успехом [89]. В частности, проверка клинической эффективности MP-10 (длительность терапии — 4 недели) у пациентов с шизофренией не выявила значимых улучшений течения заболевания при сравнении с плацебо [90]. Еще одно КИ эффектов MP-10 (длительность терапии — 12 недель) было остановлено по причине малой вероятности достижения эффективности [91]. Японская фармацевтическая компания Takeda при испытании другого ингибитора ФДЭ10А, TAK-063, также не смогла достичь первичных конечных точек при оценке антипсихотического потенциала изучаемой молекулы у целевой популяции [92], а компания H. Lundbeck A/S приостановила разработку собственного соединения данного класса (Lu AF11167) по причине недостижения эффективности в коррекции негативных симптомов шизофрении у пациентов в КИ II фазы (код КИ на clinicaltrials.gov: NCT03793712).

Единственным успешным КИ на 2024 г. остается исследование, проведенное компанией Merck&Co [93]. В рандомизированном многоцентровом двойном слепом КИ IIа фазы на пациентах с острой шизофренией тестировали действие ингибитора ФДЭ10А MK-8189 (12 мг один раз в сутки). Пациенты в контрольных группах получали плацебо или антипсихотик 2-го поколения рисперидон. Установлено, что прием MK-8189 в течение четырех недель сопровождался улучшением симптоматики (общая оценка по шкале PANSS), достигавшим уровня статистической значимости при анализе выраженности отдельных позитивных симптомов. Важно отметить, что у пациентов, получавших MK-8189, не увеличивалась масса тела (в отличие от группы позитивного контроля). Также отмечена малая выраженность экстрапирамидных нарушений, которые к тому же носили временный характер.

Клинические данные эффективности ингибиторов ФДЭ10A в рамках других показаний не оправдали ожиданий. Фармацевтической компанией Pfizer было проведено исследование II фазы в отношении применения MP-10 (длительность курса — 26 недель) у пациентов с болезнью Гентингтона для снижения выраженности симптомов заболевания, в рамках которого не было получено убедительных доказательств эффективности соединения [94].

Описанная череда неудач в КИ может быть связана с недостаточной степенью изученности ряда вопросов.

В результате проведенного анализа данных литературы о доклиническом и клиническом применении ингибиторов фосфодиэстеразы типа 10А показано, что благодаря почти селективному расположению в MSNs полосатого тела, ФДЭ10А — перспективная фармакологическая мишень для разработки новых препаратов с минимальным количеством нежелательных эффектов для лечения ряда нейропсихических патологий, включая шизофрению, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона. Выявлены основные причины затруднений, которые могут возникать при переносе результатов доклинических исследований на этап клинических исследований селективных ингибиторов ФДЭ10А.

Представляется необходимым более детальное изучение механизма действия ФДЭ, активности MSNs и кортико-стриато-таламо-кортикальных путей. Заполнение имеющихся информационных лакун на всех уровнях изучения (субклеточном, клеточном и системном) создаст условия для дальнейшей разработки ингибиторов ФДЭ10А.

Дополнительная информация. Перевод таблиц 1, 3, 4, 5 на английский язык размещен на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-723-table

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: И.М. Суханов — концепция работы, написание текста рукописи, формулировка заключения и утверждение окончательного варианта рукописи; А.Р. Доротенко, А.А. Савченко, М.А. Тур — сбор и анализ данных литературы по доклиническим исследованиям; Г.В. Искаревский — анализ данных литературы, подготовка рисунка и таблиц; А.С. Улитина — написание разделов рукописи о молекулярных механизмах действия фосфодиэстеразы.

Благодарности. Авторы глубоко признательны д-ру хим. наук Владимиру Владимировичу Шаройко за помощь в определении химических названий соединений.

Additional information. Tables 1, 3, 4, and 5 are published on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-723-table

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Ilya М. Sukhanov conceptualised the study, drafted the manuscript, formulated the conclusions, and approved the final version of the manuscript for publication. Аrtem R. Dorotenko, Аrtem А. Savchenko, and Margarita А. Tur searched and analysed literature on preclinical studies. Grigorii V. Iskarevskii analysed literature data and prepared the figure and tables. Anna S. Ulitina drafted the sections of the manuscript on the molecular mechanisms of phoshodiesterases.

Acknowledgements. The authors are deeply grateful to Vladimir V. Sharoyko, Dr. Sci. (Chem.), for assistance with the chemical nomenclature.

1. Перевод таблицы 1 на английский язык размещен на сайте журнала / See the English version at https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-723-table2. Перевод таблицы 3 на английский язык размещен на сайте журнала / See the English version at https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-723-table3. Перевод таблицы 4 на английский язык размещен на сайте журнала / See the English version at https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-723-table4. Перевод таблицы 5 на английский язык размещен на сайте журнала / See the English version at https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-723-table