Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой хроническое функциональное заболевание, которому подвержены от 10 до 13% населения. Доля лиц, испытывающих признаки или симптомы, характерные для СРК, вероятно, выше, однако лишь 25–30% контингента, манифестированного СРК, обращается за медицинской помощью. Данным заболеванием чаще страдают женщины, а диагноз СРК в большинстве случаев устанавливается у пациентов в возрасте от 30 до 50 лет1. У большей части пациентов с СРК (до 87%) заболевание сочетается с функциональной диспепсией2. Наличие СРК не сопровождается повышением риска колоректального рака или воспалительных заболеваний кишечника и ростом случаев летального исхода. Однако, несмотря на это, синдром может существенно ухудшать качество жизни пациентов и приводить к значительным прямым и непрямым затратам на диагностику и лечение [1].

При достаточно широком распространении СРК в настоящее время отмечается дефицит должным образом изученных и зарегистрированных препаратов для его лечения, что обусловлено как невысокой активностью в области разработки таких лекарственных средств, так и отсутствием обоснованных подходов к проведению их экспертизы.

Высокая значимость рационального планирования программы клинических исследований СРК была продемонстрирована в отношении лекарственного препарата алосетрон [2]. Первоначально алосетрон был одобрен для медицинского применения Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) в феврале 2000 г. В результате проведенных исследований было установлено, что алосетрон облегчает симптомы у 10–20% пациентов с СРК. Продажа препарата в аптеках началась в марте 2000 г. с пострегистрационной оценкой безопасности. В июле 2000 г. стали поступать первые сообщения о летальных исходах, связанных с развитием ишемических колитов и тяжелой непроходимостью кишечника. В ноябре 2000 г. препарат был отозван из свободной продажи из-за риска возникновения серьезных нежелательных реакций. За период нахождения препарата на рынке (с февраля по ноябрь) было госпитализировано 143 пациента, как сообщалось, 7 случаев закончилось летальным исходом. В целом по указанным нежелательным реакциям было сообщено о 84 случаях ишемического колита, 113 случаях тяжелого запора, а также 11 случаях хирургического вмешательства по поводу острого ишемического колита. После повторной оценки программы клинических исследований в июне 2002 г. FDA было объявлено о повторном разрешении препарата под новым названием Lotronex с ограничением применения только при СРК с диареей (СРК-Д) у женщин. Данный случай был первым, когда FDA разрешило применение лекарственного препарата после первоначального отзыва препарата с рынка по соображениям безопасности [2].

Анализ частоты регистрации в минувшее десятилетие показал значительное сокращение количества новых препаратов для лечения СРК. Большинство современных фармакотерапевтических методов направлено на лечение симптомов с целью модулирования кишечной моторики и (или) секреции, снижения висцеральной чувствительности или лечения сопутствующих расстройств, таких как тревога и (или) депрессия [3–5].

В настоящее время в Российской Федерации и других странах — членах Евразийского экономического союза отсутствуют нормативные и методические документы, рекомендации, регламентирующие вопросы планирования и проведения клинических исследований препаратов для лечения СРК, что обуславливает актуальность и необходимость разработки рекомендаций и иных методических материалов, определяющих порядок проведения исследований и необходимый объем данных, которые должны быть представлены при регистрации новых препаратов для лечения СРК.

В странах Европейского союза принципы и общие требования к организации и проведению клинических исследований препаратов для лечения СРК и критерии набора пациентов определены утвержденным Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) Руководством по оценке лекарственных средств для лечения СРК3 (Руководство EMA).

В последней редакции Руководства EMA декларируется необходимость разработки рекомендаций по оценке эффективности новых препаратов для лечения СРК и определяются основные проблемы, которые приходится решать разработчикам при планировании клинических исследований. К ним относятся общие вопросы определения исследуемой популяции пациентов, конечные точки эффективности (первичные и вторичные), методы оценки эффективности препарата, дизайн исследования, исследования в особых группах пациентов (дети, лица пожилого возраста), аспекты безопасности фармакотерапии. Необходимо учесть, что в Руководстве EMA не рассмотрен ряд важнейших вопросов проведения клинических исследований препаратов для лечения СРК, в том числе установления вариабельности симптомов между субъектами или группами субъектов исследования с течением времени, определения специфических биомаркеров, диагностического поиска в целях подтверждения СРК, введения дополнительных характеристик для смешанного СРК (СРК-С) и СРК без субтипа.

В 2016 г. были опубликованы актуализированные Римские критерии IV СРК, являющиеся составной частью методического подхода к проведению клинических исследований препаратов для лечения СРК за рубежом [6]. Согласно Римским критериям IV уточнены определение и диагностические признаки СРК, исключено использование термина «дискомфорт», изменены характер взаимосвязи понятий «боль» и «дефекация» и принцип идентификации клинических вариантов СРК.

Отечественные рекомендации целесообразно формировать на основе перечисленных международных аналогов с учетом особенностей планирования отдельных фаз клинических исследований и методов их практического осуществления в нашей стране.

Цель работы — оценка возможности использования методологических подходов зарубежных руководящих документов к подготовке руководства (рекомендаций) по организации и проведению клинических исследований препаратов для лечения СРК в Российской Федерации.

Работа выполнена методом информационно-аналитического поиска с использованием данных научной литературы (анализировали научные базы РИНЦ, Scopus®, Google Scholar, MedLine, PubMed, Wiley (2003–2023 гг.)), российских и зарубежных клинических рекомендаций по терапии СРК4.

В настоящее время Римские критерии IV считаются стандартными диагностическими критериями СРК, которые определяются как дискомфорт или боли в животе, связанные с дефекацией или с изменением частоты или формы стула 1 раз в неделю за последние 3 мес. [7].

В результате дефицита доступных валидационных критериев, а также исходя из сложившейся клинической практики отбор пациентов целесообразно проводить с учетом исключения других заболеваний с аналогичными симптомами. В программу клинических исследований могут быть включены субъекты с наиболее подробно изученными в настоящее время подтипами синдрома: СРК-Д, СРК-З (СРК с запором). Эти принципы были использованы в программе клинических исследований препаратов тегасерод и алосетрон [6]. Тем не менее для лекарственных препаратов-кандидатов с различными механизмами действия, такими как лекарственные препараты центрального действия или пробиотики, универсальная разработка с учетом всех подтипов СРК также может считаться возможной [8][9].

Двумя основными признаками СРК являются абдоминальная боль и связанные с ней нарушения дефекации, поэтому наиболее перспективными препаратами-кандидатами для дальнейшей разработки являются лекарственные препараты, влияющие как на чувствительность слизистой оболочки, так и на моторику и (или) секрецию кишечника [10].

Исследуемая популяция, как правило, должна быть репрезентативной для разных подтипов СРК, что означает необходимость выявления пациентов для проведения исследования с привлечением учреждений первичной, вторичной и третичной помощи. В качестве критериев отбора пациентов следует учитывать тяжесть симптомов и (или) снижения качества жизни относительно обычной популяции обследованных. Указанные параметры оцениваются не только на основе анамнеза, но и в течение вводного периода — 10–14 сут. В зависимости от подтипа СРК или подгруппы пациентов необходимо рассматривать дополнительные признаки синдрома: наличие определенного уровня боли (в зависимости от используемой шкалы), для наиболее релевантных подгрупп СРК-З и СРК-Д — интенсивность симптомов, характеризующих запор и (или) диарею, количество стула в течение недели и его форму, определяемую по Бристольской шкале (Bristol Stool Form Scale, BSFS).

Основной принцип подтверждения диагноза состоит в проверке выполнения Римских критериев IV и одновременном исключении иных заболеваний с аналогичными симптомами, в том числе:

С целью верификации диагноза для всех пациентов проводятся: основные лабораторные анализы (анализ крови, электролиты, ферменты печени), посев кала, кровь в стуле и исключение соответствующего системного или желудочно-кишечного воспаления (например, определение С-реактивного белка и (или) кальпротектина).

Рекомендуется проводить фармакодинамические исследования на здоровых добровольцах и (или) пациентах с СРК после завершения исследований переносимости препарата у человека и ранних фармакокинетических исследований. Поисковые исследования должны определить влияние лекарственного препарата-кандидата на моторику желудочно-кишечного тракта и на чувствительность симптомов.

Потенциальное влияние новых лекарственных препаратов-кандидатов на боль в животе определяется на основе исследований, оценивающих растяжение прямой кишки [17]. Результаты терапии для всех препаратов, которые влияют на центральные механизмы обработки и (или) восприятия боли, могут быть дополнительно оценены методами позитронно-эмиссионной или функциональной магнитно-резонансной томографии.

Ранняя стадия разработки препарата также должна включать получение информации по фармакокинетике соединения, включая оценку межлекарственных взаимодействий и фармакокинетику в особых группах популяций [18].

Поздние поисковые исследования. Во II фазе исследований для всех препаратов-кандидатов проводят оценку зависимости «доза–ответ». Должны быть определены режим предполагаемого применения препарата (прерывистое и (или) постоянное) и рекомендации по применению при лечении определенных подтипов СРК. Условия применения и выбор подгруппы пациентов должны основываться на данных о фармакокинетическом профиле соединения и результатах исследований in vitro, на моделях животных и ранних исследованиях у человека.

Подтверждающие исследования. Дизайн основных клинических исследований определяют в зависимости от результатов ранних исследований фармакологического действия. Возможно длительное непрерывное или краткосрочное повторное применение. План всех исследований должен включать начальный период продолжительностью 10–14 сут. Так как одна из задач этого периода состоит в адекватной оценке результатов использования критериев включения и невключения, то не рекомендуется в это время учитывать лечение плацебо и его результаты. В течение подготовительного периода лечение симптомов СРК следует проводить только с помощью выбранного препарата неотложной помощи. Схемы лечения следует апробировать в плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях. Включение активного препарата сравнения не рекомендуется на данном этапе, но может допускаться в будущем, когда будет установлена стандартная фармакотерапия, однако плацебо останется наиболее подходящим и обоснованным типом сравнения. С учетом изложенного рекомендуется включать активный контроль только в качестве третьей группы.

Краткосрочное прерывистое лечение. Краткосрочное лечение методом прерывистого применения лекарственных препаратов следует оценивать на основе проведения повторных курсов лечения продолжительностью не более 8 недель. Ранее при проведении исследований лекарственных препаратов, применяемых для лечения СРК, согласно требованиям предыдущих руководств устанавливали 4-недельную продолжительность лечения. Продолжительность циклов лечения должна быть обоснована фармакологическими свойствами соединения и может быть более короткой, например при применении антибиотиков или пробиотиков. Необходимо предусмотреть хотя бы один повторный цикл лечения.

В зависимости от фармакологических свойств соединения и предполагаемой целевой популяции возможно проведение исследований в случае применения исследуемого препарата «по мере необходимости» или «по требованию».

При краткосрочном прерывистом лечении, как правило, допускаются различные схемы с условием детального рассмотрения следующих особенностей исследования:

При повторном лечении цель исследований состоит не только в подтверждении превосходства исследуемого лекарственного препарата над плацебо при первом применении, но и в изучении возможности сохранения положительных эффектов лечения в периоды перерыва приема препарата. Повторное лечение может проводиться для достижения прежде всего аналогичного эффекта (по сравнению с первым циклом) в случае применения лекарственного препарата после рецидива. Дизайн проведения таких исследований должен обеспечивать достоверную имитацию условий реальной практики, в которых пациенты часто прекращают прием лекарств или устраивают для себя «отпуск от лечения».

Длительное непрерывное лечение. Масштабные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования в параллельных группах следует проводить у пациентов, для которых длительное непрерывное применение препарата признано подходящим типом лечения. Исследования должны быть достаточно продолжительными, чтобы определить, будет ли устойчивым какой-либо ответ на лечение, и охватить позднее выбывание пациента и (или) изменение его подтипа СРК. Рекомендуемая продолжительность таких исследований должна составлять не менее 6 мес. В других случаях продолжительность исследований должна быть обоснована с точки зрения возможности обеспечить адекватную оценку долгосрочной устойчивой эффективности, отмены и возобновления терапии, а также безопасности лечения.

Все лекарственные препараты также следует оценивать на предмет появления синдрома отмены и (или) «рикошета» в исследованиях, отражающих предполагаемую продолжительность лечения, и этот этап включают по крайней мере в одно из подтверждающих исследований фазы III. Рандомизированные исследования с фазой отмены в настоящее время считаются лучшим методом, позволяющим выявить конкретную схему соотношения текущего лечения, начала лечения и отмены лекарственной терапии.

Первичная конечная точка. Сохраняют актуальность рекомендации по выбору в качестве основного результата терапии двух первичных конечных точек: общей оценки симптомов пациентом и оценки боли в животе. Рекомендуется комбинировать два основных симптома СРК в первичной конечной точке. Оценка симптомов не должна быть частью первичной оценки. Общая оценка всех симптомов имеет очевидный недостаток, поскольку в ней частично учитывается оценка боли в животе.

Таким образом, двумя компонентами, включенными в предлагаемую первичную конечную точку, должны быть оценка боли в животе и оценка частоты стула при СРК-З, а также оценка консистенции стула при СРК-Д на основе Бристольской шкалы BSFS. Для других подтипов СРК рекомендуется использовать общую оценку симптомов. Для оценки абдоминальной боли допускается использование 11-балльной рейтинговой шкалы (Numeric Pain Rating Scale, NPRS). Использование других шкал для оценки абдоминальной боли также возможно при условии их надлежащего обоснования.

Ответ на терапию определяется следующим образом:

Большинство этих оценок может выявляться на основе ежедневных наблюдений («самая сильная боль в животе за последние 24 ч»; «один раз в сут»), однако оценка по критерию улучшения частоты стула может определяться только в результате еженедельных наблюдений.

Вторичные конечные точки. В программах исследований, не включающих общую оценку симптоматики в качестве первичной конечной точки СРК-Д и СРК-З, общая оценка симптомов должна определяться как основная вторичная конечная точка. Рекомендуется выбор конкретной шкалы оценки улучшения и ухудшения состояния. Общая оценка также может быть основана на ежедневных или еженедельных наблюдениях пациентов, ответивших на лечение, как это рекомендовано в случае первичной конечной точки.

Дополнительные вторичные конечные точки могут быть адаптированы к особенностям изучаемого подтипа заболевания при условии их корректного обоснования с учетом следующих положений:

Анализ чувствительности исследований по выбранным критериям может проводиться по следующим направлениям:

Дети. Диагностирование СРК у детей также осуществляется в соответствии с Римскими критериями IV. Указанные критерии позволяют однозначно определить СРК и отличить синдром у детей от других расстройств, связанных с болью в животе, в том числе от функциональной диспепсии или функциональной абдоминальной боли. Возникновение рецидивирующей боли в животе в детском возрасте предопределяет появление СРК во взрослом возрасте.

Проведение клинических исследований препаратов для лечения СРК у детей следует выполнять в соответствии с Римскими критериями IV, если не определен иной порядок. В детском возрасте наличие у пациента СРК определяется [6]:

Диагностическое обследование детей, подлежащих включению в клинические исследования, должно осуществляться не только при наличии у них симптомов, но и на основе диагноза методом исключения. Оценка заболевания предполагает тщательный сбор анамнеза не только у пациента, но и у лица, осуществляющего уход, составление графиков роста и сопоставление недавнего и текущего роста. Необходимость проведения эндоскопических исследований или их отсутствия подлежит обоснованию.

Отдельные исследования необходимо проводить для подтверждения эффективности и безопасности лекарственных препаратов для детей. Возрастной диапазон пациентов, которые должны быть включены в эти испытания, составляет от 4 до 18 лет. Экстраполяция результатов оценки эффективности и безопасности, полученных в исследованиях контингента взрослых, в этом случае представляется нерепрезентативной.

Следует проводить отдельные исследования в группах разных возрастных диапазонов (или опекунов) в зависимости от способности детей достоверно выражать и оценивать симптомы с последующим ограниченным использованием обоснованных результатов (например, для возрастных групп 4–7, 8–12 лет, подростки). Существует потребность разработки критериев оценки исходов СРК у детей.

«Доза–ответ», определение дозы и фармакокинетические данные должны быть выявлены для всех возрастных групп детей от 4 до 18 лет.

Необходимо проводить проспективные многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования препаратов у детей, в том числе может быть включена третья группа с листом ожидания, включающая пациентов, рандомизированных на отсроченное лечение. Продолжительность исследования для подтверждения эффективности лечения должна обеспечить возможность выявления потенциального спонтанного изменения типа симптомов исследуемой популяции. Продолжительность исследования 2–3 мес. у детей может быть достаточной, если долговременная безопасность и эффективность лечения для взрослых адекватно установлена в популяции со стабильными симптомами. Кроме того, должны быть выявлены долгосрочные данные о безопасности лечения. Прерывистые режимы лечения также могут быть достаточными для регистрации лекарственного препарата с учетом рассматриваемой популяции пациентов и цели лечения [19].

Требования к объему экспериментальных данных при проведении исследований у детей определяются с учетом обоснованных результатов оценки эффективности и безопасности лечения при сопоставимых показателях как нарушений стула, так и интенсивности боли в животе.

Как и для взрослых, СРК у детей определяется как связанный с болью синдром, сопровождающийся нерегулярностью стула. Таким образом, первичную конечную точку также следует определять как сочетание облегчения боли и купирования нарушений стула. Общий ответ на терапию (влияние на психосоциальные характеристики и повседневное самочувствие) следует определять как вторичную конечную точку.

В зависимости от типа исследуемого препарата необходимо рассматривать безопасность его применения детьми разного возраста. Поскольку СРК считается хроническим заболеванием, то данные по безопасности лечения следует собирать в течение не менее чем 1 года.

В целом рост и созревание пациентов должны описываться во всех исследованиях. Если исследуемые лекарственные препараты потенциально могут влиять на эти показатели (например, через центральную нервную систему), то продолжительность оценки должна составлять не менее 2 лет. Для лекарственных препаратов, влияющих на моторику/секрецию желудочно-кишечного тракта, особое внимание следует уделять контролю водно-электролитного баланса (аналогично взрослым).

Пациенты пожилого возраста. Исследования СРК у пациентов старше 70 лет продемонстрировали, что увеличение возраста является фактором более частых обращений за консультацией. Учитывая потенциально длительный анамнез симптомов СРК, можно предположить, что уровень распространения синдрома среди пожилых людей существенно не отличается при сравнении с другими возрастными группами [20].

Количество исследований и контингент пожилых людей должны быть достаточно большими, чтобы можно было сделать релевантный вывод о сходстве или различии эффективности и безопасности лекарственного препарата для этой популяции.

Новые лекарственные препараты для лечения СРК обычно оказывают влияние на моторику и (или) секрецию/абсорбцию желудочно-кишечного тракта, что вызывает изменение частоты дефекации и консистенции стула с очевидными последствиями в виде запоров и (или) диареи, что может приводить к непроходимости кишечника и нарушениям водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса. Пожилые люди могут быть более склонны к этим нежелательным реакциям, и поэтому с точки зрения безопасности пациента считается целесообразным отдельное изучение таких изменений в старшей возрастной группе.

Пол. Эпидемиологические данные по СРК показывают более высокую склонность женщин к этому заболеванию, с общим отношением шансов распространенности 1,67. Однако у женщин, по-видимому, чаще развивается подтип СРК-З по сравнению с подтипом СРК-Д, который более распространен у мужчин. Соотношение женщин и мужчин от 4:1 до 5:1 считается стандартным для «реальной» популяции пациентов в зависимости от подтипа заболевания. Гендерные особенности также очевидны в клинической картине СРК и в патофизиологии.

Таким образом, потенциальные гендерные различия должны учитываться на ранних стадиях разработки лекарственных препаратов, изучения фармакодинамических эффектов и подтверждения особенностей для исключения необходимости проведения специальных масштабных клинических исследований у представителей одной гендерной группы.

Если в программе начальных стадий разработки не обнаружено или не ожидается гендерных различий, целесообразно обеспечить включение в исследование достаточного числа пациентов мужского пола для того, чтобы можно было сделать выводы об эффективности и безопасности препарата как для мужчин, так и для женщин. На поздних этапах клинических исследований должен быть изучен вопрос имитации «естественного» гендерного распределения в ожидаемой популяции пациентов. Потенциальные различия между мужчинами и женщинами должны быть оценены до планирования исследований фазы III.

В период проведения исследований подлежит ограничению использование сопутствующих лекарственных препаратов. Необходимо исключить препараты с анальгетическим действием или со специфическим воздействием на функцию кишечника, их использование допускается только в качестве терапии спасения при наличии надлежащего обоснования. Определяется и оценивается эффективность и безопасность лекарственного средства для возможной неотложной помощи. Разрешается использование антидепрессантов, применяемых в случаях лечения сопутствующей психиатрической патологии и одновременно для лечения СРК при условии, что пациенты получают до включения в исследование стабильные дозы одного препарата, которые сохраняются на таком же уровне во время исследования. Образ жизни и диета для лечения СРК должны быть стандартизированы до начала исследования и сохранены в ходе клинического исследования.

Поскольку лечение СРК требует прерывистого или непрерывного длительного приема лекарственных препаратов, необходимо иметь репрезентативный объем данных о долгосрочной безопасности с периодом наблюдения не менее 12 мес., позволяющим корректно оценить безопасность лекарственного препарата.

Для оценки безопасности лекарственных препаратов длительного непрерывного применения наблюдение осуществляется в течение 12 мес. при активном лечении, в случае дизайна с прерывистым применением продолжительность приема активного препарата может быть сокращена до 6 мес., а продолжительность наблюдения — до 12 мес. Данные о безопасности лекарственных препаратов, собранные в подгруппах больных СРК, могут не подтверждать возможность их применения в более широкой популяции пациентов.

Оценка безопасности в клинических исследованиях СРК в целом не отличается от оценки других лекарственных препаратов и должна быть осуществлена с учетом их фармакологических характеристик.

Основное внимание следует уделять оценке желудочно-кишечных явлений, особенно если они теоретически являются следствием первичной фармакодинамики нового соединения, которое обычно должно влиять на перистальтику желудочно-кишечного тракта и секрецию/всасывание, что приводит к различным нарушениям дефекации, частоты и консистенции стула. Для детей и пожилых людей оценка безопасности должна быть сосредоточена на исследовании симптомов диареи и запоров, а также на их более серьезных последствиях, таких как кишечная непроходимость и нарушения электролитного, водного и кислотного баланса, гипотензия и обмороки. Однако оценка влияния лечения может меняться для лекарственного препарата центрального действия, когда основная оценка безопасности может быть направлена на оценку событий со стороны центральной нервной системы.

Синдром раздраженного кишечника (СКР) относится к распространенным, трудно диагностируемым и недостаточно изученным в настоящее время заболеваниям внутренних органов, выявляемым в разных возрастных группах, включая детей. Очевидна необходимость разработки новых лекарственных препаратов для лечения этого заболевания или проведения клинических исследований для ранее разрешенных лекарственных препаратов с целью внесения нового показания.

Проведенный анализ требований Руководства Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) по разработке лекарственных препаратов для лечения СРК показал, что представленные в данном документе методологические подходы могут быть использованы при подготовке отечественного руководства (рекомендаций) по организации и проведению клинических исследований препаратов для лечения СРК и будут основой для поддержки клинической разработки лекарственных средств для лечения этого синдрома.

Положения Руководства ЕМА могут послужить основой для разработки программы клинического изучения новых препаратов для лечения СРК и быть использованы в практической деятельности экспертами, оценивающими результаты клинических исследований, и разработчиками новых лекарственных препаратов. Оптимизация разработки программ клинических исследований будет направлена на создание прозрачности в экспертной оценке протоколов и отчетов клинических исследований лекарственных препаратов для лечения СРК.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.А. Герасимец — написание и редактирование текста рукописи, ответственность за все аспекты работы и целостность всех частей статьи; Н.А. Румянцев и Р.С. Ильин — написание текста рукописи, сбор и систематизация данных литературы; Д.В. Горячев — разработка концепции исследования, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Evgenii A. Gerasimets drafted and edited the manuscript and agreed to be accountable for all aspects of the work and the academic integrity of the article. Nikolay A. Rumyantsev and Roman S. Ilin drafted the manuscript, searched for literature data and collated them. Dmitry V. Goryachev conceptualised the study, critically revised the manuscript, and approved of the final version of the manuscript for publication.

1. CHMP/EWP/785/97 Rev 1. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome. EMA; 2014. 2. Guidance for industry. Irritable bowel syndrome — clinical evaluation of drugs for treatment. FDA; 2012. 3. CHMP/EWP/785/97 Rev 1. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome. EMA; 2014. 4. Синдром раздраженного кишечника. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2021.CHMP/EWP/785/97 Rev 1. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome. EMA; 2014.