Согласно ОФС.1.11.0001 «Радиофармацев­тичес­кие лекарственные препараты» Государствен­ной фармакопеи Российской Федерации XV изд. действующим веществом радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) терапевтического назначения является радионуклид в готовом для применения состоянии (бета-, альфа-излучатель, радионуклид, распад которого сопровождается электронным захватом или внутренней конверсией электронов), позволяющий локализовать лечебную дозу излучения непосредственно в клетки-мишени и, соответственно, обеспечить минимальное облучение здоровых органов и тканей. В отличие от РФЛП диагностического назначения терапевтические РФЛП обладают фармакодинамическим действием, которое обусловлено действием излучения, входящего в состав препарата радионуклида.

Преимущества, а в ряде случаев и незаменимость методов ядерной медицины обусловили на протяжении последних нескольких десятилетий ее устойчивое развитие и становление в неотъемлемую часть клинической практики в развитых странах. Основной тенденцией современной ядерной медицины является растущий интерес использования РФЛП, в первую очередь в онкологии.

К примеру, обзоры особенностей клинического применения существующих и анализ потребности в разработке новых 188Re-меченых РФЛП, которые более специфичны для поражений-мишеней, таких как специфичные для рака моноклональные антитела и пептиды, даны в публикациях [1, 2]. Также интенсивные поисковые исследования ведутся в области получения и использования таргетных РФЛП на основе альфа-излучающих радионуклидов и эмиттеров электронов Оже [3–5].

В течение всей истории радионуклидной терапии 131I был и остается наиболее значимым среди других радионуклидов по количеству ежегодно производимой и используемой активности. Радиойодтерапия не имеет альтернативы при тяжелых формах рака щитовидной железы, тиреотоксикоза и гипертиреоидизма у больных с большим риском оперативного лечения и непереносимостью медикаментов [6]. Успешным оказалось лечение ряда нейроэндокринных опухолей препаратами метайодбензилгуанидина ([131I]I-МИБГ), мечеными пептидами и моноклональными антителами [7, 8].

В последнее десятилетие большое количество публикаций по радионуклидной терапии посвящено использованию 90Y. В открытой печати имеются сведения о синтезе и оценке функциональной пригодности для терапии новых РФЛП с 90Y, представляющих собой меченые пептиды и моноклональные антитела [9, 10].

Следующим по перспективности использования для таргетной терапии сравнительно небольших по размеру опухолей в виде меченых биологически активных фрагментов считают 177Lu [11, 12]. Несмотря на достигнутые успехи в этом направлении, продолжается поиск методов синтеза новых РФЛП на основе 177Lu [13, 14].

Важнейшим этапом научно-исследовательской деятельности по разработке новых РФЛП являются доклинические исследования (ДКИ). В связи с этим возникает ряд вопросов, связанных с нормативным регулированием ДКИ, от успешного решения которых зависит дальнейшее получение разрешения на проведение клинических исследований РФЛП.

Цель работы — анализ норм и правил, регламентирующих проведение доклинических исследований радиофармацевтических препаратов в Российской Федерации и за рубежом.

Согласно Федеральному закону Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» «доклиническое исследование лекарственного средства — биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства». На сегодня в России количество государственных научных и коммерческих организаций, занимающихся проведением ДКИ именно РФЛП, в разы меньше, чем организаций, занимающихся ДКИ препаратов без радиоактивной метки. Это объяснимо как сложностью получения разрешения на работу с открытыми источниками ионизирующего излучения (ИИИ), соблюдения норм и правил работы с открытыми ИИИ, их утилизации, так и одновременной необходимостью соблюдать нормы и правила работы с лабораторными животными. Более того, существуют определенные различия между проведением ДКИ и методологическими подходами к исследованиям РФЛП и лекарственных препаратов без радиоактивной метки. К примеру, содержание вещества-носителя радиометки в составе РФЛП ничтожно мало, что позволяет избежать блокирования рецепторов в таргетных клетках-мишенях и обеспечить возможность накопления радиомеченых молекул в количестве, достаточном для ожидаемой эффективности препарата. Следовательно, зачастую невозможно достижение полулетальных и летальных доз в эксперименте острой токсичности, а также нецелесообразно проводить исследование кумуляции, что необходимо при проведении ДКИ лекарственных препаратов без радиоактивной метки.

Основным отличительным принципом изучения безопасности применения РФЛП является оценка действия поглощенной энергии, испускаемой радионуклидом, на орган-мишень и критические органы и ткани. Следовательно, для исследования функциональной пригодности радионуклида в качестве методов детекции излучения используют прямую радиометрию и (или) эмиссионную томографию.

Согласно фармакопейным требованиям1 для некоторых РФЛП при необходимости могут быть предписаны биологические испытания, то есть ДКИ. Распределение активности, наблюдаемое в органах, тканях соответствующих видов животных (обычно крысы или мыши), должно отражать ожидаемое распределение у человека и таким образом подтвердить функциональную пригодность препарата.

В Руководстве по проведению ДКИ лекарственных средств2 сказано, что успешное внедрение в клиническую практику новых методов фармакотерапии предполагает наличие доказанной в соответствии с современными требованиями высокой степени эффективности и безопасности применения новых лекарственных средств. Для этого должен выполняться определенный порядок проведения научных исследований на различных уровнях, важнейшим из которых является оценка специфической фармакологической активности и безопасности на этапе доклинических экспериментальных исследований. Однако в тексте данного руководства словосочетание «радиофармацевтический препарат» не встречается ни разу, что вынуждает исследователей обращаться к предыдущему изданию руководства по ДКИ и другим источникам информации [15]. В настоящее время в Российской Федерации при проведении ДКИ лекарственных средств необходимо руководствоваться как минимум следующей нормативной документацией:

Изготовление РФЛП в медицинских организациях осуществляется в соответствии с ГОСТ Р 57298-20163, в котором в списке ключевых слов имеется словосочетание «доклинические исследования», однако порядок организации и проведения ДКИ не описан.

Важно отметить, что действие закона № 61-ФЗ распространяется на обращение РФЛП с учетом особенностей, установленных законодательством Российской Федерации в области обеспечения радиационной безопасности. В пп. 5п. 5 статьи 13 закона № 61-ФЗ имеется указание на отсутствие необходимости регистрации РФЛП, изготовленных непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (порядок не распространяется на препараты, производимые с целью поставки в сторонние организации). Согласно требованиям закона № 61-ФЗ ДКИ лекарственных средств для медицинского применения проводятся в соответствии с правилами лабораторной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Для повышения качества ДКИ новых лекарственных средств существует сложившаяся практика мультицентровых исследований [15], когда роль основного испытательного центра для отдельного ДКИ берет на себя организация, располагающая максимальным техническим оснащением и высококвалифицированным персоналом, а отдельные и (или) дополнительные этапы исследования проводятся на других испытательных площадках4. Так, например, в Польше существуют два больших испытательных центра и около 10 небольших испытательных площадок, специализирующихся только на проведении отдельных типов ДКИ (иммунотоксичности, мутагенности и др.). Количество ДКИ, проводимых за счет кооперации нескольких (2–3) крупных центров, составляет порядка 400–500 исследований в год [15].

Согласно ГОСТ Р 56701-2015 (табл. 3 «Рекомен­дуемые доклинические исследования для обоснования возможности проведения поисковых клинических исследований»)5 на этапах ДКИ проводить исследования генотоксичности РФЛП не является обязательным, если доза препарата не превышает 100 мкг. Для РФЛП генотоксичность может быть дополнительно обусловлена ионизирующим излучением, поэтому в данном случае дозу следует выражать не только в единицах массы (мкг), но и в единицах радиоактивности (Бк).

При работе с животными лаборатория должна руководствоваться санитарно-эпидемиологическими требованиями6 к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) и обеспечивающими условия труда, необходимые для сохранения здоровья работающих. Согласно СП 3.3686-21 (пп. 243–249) помещения подразделяют на «чистые» и «грязные», однако нет никаких указаний о помещениях для работы с источниками ионизирующего излучения (ИИИ). В п. 248 указано, что помещения для содержания животных оборудуются приточно-вытяжной вентиляцией, обеспечивающей необходимую для животных кратность воздухообмена, температуру и влажность воздуха, однако нет уточнений о положительном или отрицательном давлении по сравнению с внешними помещениями.

Лаборатории, занимающиеся ДКИ РФЛП, дополнительно обязаны соблюдать правила радиационной безопасности и обращения с радиоактивными веществами, регламентированные следующими нормативными документами:

Данные санитарные правила и нормы применяются для обеспечения безопасности человека во всех условиях воздействия на него ионизирующего излучения природного или искусственного происхождения. Для лабораторий, использующих в экспериментальной деятельности открытые ИИИ, необходим особый порядок обращения с радиоактивными отходами. Согласно классификации отходов, представленной в ст. 49Федерального закона Российской Федерации от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», наиболее часто в лабораториях, проводящих ДКИ, собирают отходы класса А (приближенные к твердым бытовым) и Б (эпидемиологически опасные отходы). В лабораториях, использующих в работе ИИИ, собирают отходы класса Д (радиоактивные отходы). К ним относятся все виды отходов в любом агрегатном состоянии, в которых содержание радионуклидов превышает допустимые уровни, установленные нормами радиационной безопасности. Порядок сбора, использования, обезвреживания, размещения, хранения, транспортировки, учета и утилизации отходов регламентирован другими подзаконными актами7.

Если лаборатории при работе с ИИИ используют только коротко- или ультракороткоживущие радионуклиды, то после полного распада (достаточно нескольких часов) такие отходы переквалифицируют из класса Д в класс Б и затем утилизируют согласно СанПиН 2.1.3684-21 ст. Х «Требования к обращению с отходами».

Таким образом, при работе с ИИИ приоритетом является соблюдение правил радиационной безопасности НРБ-99/2009 и ОСПОРБ-99/2010.

В Европейском союзе (ЕС) применение РФЛП зависит от того, подходит ли этот препарат под определение досье IMP (investigational medicinal product dossier — досье исследуемого лекарственного средства), где отмечено, что лекарственные средства определяются Директивой 2001/83/EC как «...подготовленные промышленным путем или изготовленные методом, включающим промышленный процесс» [16]. РФЛП может подходить под определение IMP, если его классифицировать как лекарственное средство, полученное с использованием методов радиомечения. Если на РФЛП есть досье IMP, то это означает, что этап ДКИ завершен и препарат готов к проведению клинических исследований и (или) к применению. Если на РФЛП нет досье IMP, то его доклинические/клинические исследования должны быть одобрены специальным этическим комитетом. Кроме прочих стандартных исследований досье каждого РФЛП должно содержать:

1) информацию о фармакокинетике и фармакодинамике свободного радионуклида (предполагается, что распределение препарата в организме может произойти при ненадлежащих значениях радиохимической чистоты препарата или при диссоциации радиоконъюгата in vivo);

2) информацию о профессиональных опасностях, т.е. радиационном воздействии на персонал и окружающую среду;

3) информацию о химической токсичности «холодного» (нерадиоактивного) изотопа исследуемого нуклида.

Следует отметить, что согласно требованиям Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA)8 исследование токсичности РФЛП должно проводиться для вещества со стабильным изотопом-аналогом с обязательным проведением исследований генотоксичности9.

Руководство по ДКИ Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)10 имеет ограничения по применению для РФЛП, которые были рассмотрены в пояснительной записке Европейской ассоциации ядерной медицины (European Association of Nuclear Medicine, EANM) [17]. Была рассмотрена возможность использования концепции дифференцирования трех токсикологических пределов, которые позволили бы уточнить требования к проведению клинических исследований новых РФЛП, значительно улучшить планирование трансляционных исследований и тем самым повысить качество исследований при разработке новых РФЛП для молекулярной визуализации и радиотерапии. Указано, что документ отражает точку зрения Комитета по радиофармации EANM и может быть использован в качестве основы для обсуждений с ответственными органами [17].

Опубликован проект руководства EMA11 по проведению ДКИ РФЛП, в котором описаны принципы радионуклидной диагностики и терапии, сформулированы требования к исследованиям фармакодинамики и фармакокинетики, доклинической оценке эффективности и безопасности РФЛП, в том числе его «холодной» — нерадиоактивной части. Подчеркнут риск-ориентированный целевой подход к программе ДКИ РФЛП. Требования к исследованиям токсичности указаны в качестве необходимого условия для получения разрешения на клинические исследования перед регистрацией препарата. В данном проекте руководства не рассматриваются требования к оценке радиационно-индуцированной токсичности, которые регулируются Директивой 2013/59 Европейского сообщества по атомной энергии (Евратом)12.

В проекте руководства EMA были приняты во внимание различные сценарии, охватывающие высокую вариабельность используемых сегодня РФЛП, учитывающие минимальные изменения в структуре известных РФЛП или особый порядок обращения с высокомолекулярными препаратами, масса которых более 100 мкг. Для терапевтических РФЛП (раздел 5.4.2)13 предусмотрена та же программа ДКИ, что и для диагностических РФЛП, включающая исследования фармакодинамики, фармакокинетики (биораспределение, дозиметрия), токсикологии и генотоксичности. Однако дополнительно указано, что дозиметрическое исследование терапевтических РФЛП может быть выполнено на модельной патологии с использованием животных, если это необходимо, чтобы оценить соответствующее воздействие на таргетный очаг.

Тщательная разработка программы ДКИ должна позволить упростить исследования и снизить затраты на внедрение РФЛП в клиническую практику. Предварительные фармакологические исследования РФЛП, включая исследования визуализации и биораспределения, могут проводиться за пределами лабораторий, аккредитованных на соответствие правилам надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP), однако для исследований токсичности, согласно законодательству ЕС, это невозможно без подробного обоснования, при составлении которого следует «…рассмотреть потенциальные риски несоблюдения правил GLP и их воздействие на надежность полученных данных о безопасности применения тех или иных препаратов»14. Необходимо отметить, что данное руководство все еще находится в стадии разработки и может быть изменено после рассмотрения возможных замечаний.

В 2014 г. в рамках 17-го Европейского симпозиума по радиофармации и РФЛП (European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals, ESRR’14) обсуждались нормативные требования к проведению ДКИ безопасности диагностических и терапевтических РФЛП в США и ЕС. В 2015 г. были опубликованы соответствующие рекомендации Швейцарского Агентства по лекарственным средствам (Swiss Agency for Therapeutic Products, Swissmedic), которые были затем обновлены в 2023 г.15 В настоящее время это один из немногих доступных руководящих документов по ДКИ безопасности РФЛП. Документ обсуждается комитетом ICH. Представители Swissmedic считают, что исследования терапевтических радиофармпрепаратов должны быть направлены на оценку:

1) устойчивости комплекса радионуклидов in vivo;

2) биологического распределения радионуклида в организме животных;

3) потенциальной химической токсичности;

4) радиационного облучения тканей.

Согласно документу16 РФЛП делятся на три класса.

Класс 1: Химические вещества — носители радиоактивной метки, вводимые на уровнях нано- и пикоколичеств, сами по себе не вызывающие фармакологического действия. Для таких РФЛП достаточно проведения исследований по расчету прогностических значений доз облучения человека на основе математических и (или) физических моделей (т.е. с использованием фантомов).

Класс 2: Химические вещества — носители радиоактивной метки, способные вызывать в используемых дозах аллергические реакции (например, белки). Для таких РФЛП рекомендуют проведение оценки риска сенсибилизации к радионуклидному соединению (аллергизирующее действие, иммунотоксичность).

Класс 3: Химические вещества — носители радиоактивной метки, потенциально способные оказывать собственное фармакологическое действие. Для таких РФЛП необходимо установить минимальную фармакологически активную дозу и минимальную дозу радиации, необходимую для удовлетворительной визуализации, и проводить исследования острой токсичности.

Для РФЛП первого класса без формирования компьютерной модели в исследовании не обойтись. Компьютерные модели в фармацевтической промышленности используются для разработки новых лекарственных препаратов, оптимизации химических процессов и разработки дизайна клинических исследований. Вычислительный прогноз ответов на введение лекарственного препарата может способствовать существенному упрощению проведения ДКИ, как в модели скрининга препаратов in silico. Эти инструменты могут помочь исследователям в выборе соединений-кандидатов для формирования молекулы РФЛП, а также могут быть использованы для повышения эффективности планирования экспериментов и снижения затрат [18–20]. Поскольку любая опухоль является гетерогенным заболеванием, на этапе ДКИ РФЛП очень важно обладать информацией о прогнозе формируемых поглощенных доз в патологических очагах и здоровых тканях [16, 21].

Исследования канцерогенности, хронической и репродуктивной токсичности обычно не нужны для диагностических РФЛП, если используют низкие дозы радиации, которые, как ожидается, не вызывают никаких радиационных токсических эффектов. В свою очередь, для терапевтических РФЛП должна быть разработана методология для оценки устойчивости радиокомплекса in vivo, биораспределения РФЛП в организме лабораторных животных, потенциальной химической и радиотоксичности (в особых случаях исследования мутагенности, канцерогенности и влияния на репродуктивную функцию), радиационного облучения тканей. Необходимо также учитывать ряд особенностей терапевтических РФЛП. Так, некоторые из них не вводятся в системный кровоток, а инъецируются локально, при этом распределения препарата в организме не происходит. Ряд РФЛП для радио­нуклидной терапии представляют собой не истинные растворы, а суспензии микро- и макрочастиц, меченных радионуклидом.

Таким образом, для установления безопасности применения РФЛП, предназначенных для радионуклидной терапии, необходимы следующие виды ДКИ:

В США процедуру проведения доклинических и клинических исследований РФЛП регулирует Комитет по исследованию радиофармацевтических лекарственных средств (Radioactive Drug Research Committee, RDRC) Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA). Одобрение Комитета считается достаточным для проведения тех или иных исследований. Согласно Своду федеральных нормативных актов FDA 21CFR312.2317 заявка на проведение клинических исследований нового препарата (Investigational New Drug, IND) может быть одобрена только после предоставления соответствующих доказательств безопасности применения РФЛП, полученных в ДКИ. Подходы к проведению ДКИ в США и в ЕС схожи, и можно сделать вывод, что развитие регуляторных норм движется в одном и том же направлении с уточнением требований к данным по доклинической безопасности препаратов как для радионуклидной диагностики, так и для радиотерапии [22].

Недавно в FDA по результатам предварительных встреч с заявителями были приняты изменения, которые позволили проводить токсикологические исследования РФЛП не только в лабораториях, аккредитованных по GLP, но и в других типах лабораторий, например при университетских кафедрах анатомии или отделениях ветеринарной медицины, что позволяет проводить подобные исследования менее затратно с материальной точки зрения [22]. Также FDA был опубликован проект Руководства «Терапевтические радиофармпрепараты в онкологии: доклинические исследования и рекомендации по мечению»18. В проекте обсуждается оценка токсичности при системном введении РФЛП, оценка радиационной токсичности и маркировка продукта. Проект должен дополнить существующее руководство, касающееся доклинической оценки поздней радиационной токсичности терапевтических РФЛП19. Новое руководство поможет в разработке соответствующих ДКИ до начала первых клинических исследований (first-in-human, FIH), а впоследствии и во внедрении препарата в клиническую практику. В нем также содержатся рекомендации по маркировке, включая обсуждение продолжительности хранения препарата и рекомендации для беременных и (или) кормящих женщин для сведения к минимуму потенциального риска для ребенка. Руководство содержит рекомендации для доклинических программ в уникальной и сложной области разработки РФЛП, обеспечивает более последовательный подход к ДКИ и маркировке препарата, а также сокращает проведение ДКИ, которые не являются информативными для конкретного РФЛП [22]. Проведение токсикологических исследований в лабораториях, не аккредитованных по правилам GLP, до сих пор не принято в Европе, и на данный момент нет никаких указаний на то, что это произойдет аналогично опыту США.

Целью исследований поздней радиационной токсичности и отдаленных стохастических последствий действия радиации20 является выявление органов, наиболее подверженных риску, при проведении терапевтической процедуры с тем или иным РФЛП для последующего сравнения полученных доз с фракциями, установленными Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ). Иными словами, эта проблема безопасности применения является результатом риска необратимой поздней радиационной токсичности, когда РФЛП доставляют слишком высокие дозы ионизирующего излучения в нормальные (нетаргетные) органы и ткани. Следовательно, данные рекомендации21 не могут быть использованы для проведения ДКИ диагностических РФЛП, низкие дозы которых, как ожидается, не вызывают поздних радиационных токсических эффектов. И также не могут быть использованы для исследования поздней радиационной токсичности радиобиологических препаратов, например радиомеченых моноклональных антител или продуктов биотехнологического происхождения.

Среди общих требований к проведению ДКИ, необходимых для обоснования объема проведения поисковых клинических исследований, в руководстве Евразийского экономического союза (ЕАЭС)22 указано, что для РФЛП необходимо представить соответствующие фармакокинетические данные и дозиметрические показатели. Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения23 в ЕАЭС содержат требования к РФЛП, согласованные с требованиями Директивы 2001/83/EC.

Описанный перечень проблем и противоречий в нормативной документации для учреждений, проводящих ДКИ РФЛП в России, далеко не исчерпывающий. Существует еще большое количество медико-социальных, технологических и организационных проблем, которые не вписываются в рамки одного обзора и которые необходимо решать как на государственном уровне, так и компетентным организациям в отдельности. Решение обозначенных вопросов представляет собой комплексную задачу. Нормативные документы, касающиеся радиационной безопасности, в частности НРБ-99/2009 и ОСПОРБ-99/2010, следует считать приоритетными для лабораторий, работающих одновременно и с животными, и с открытыми ИИИ. Гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности должны быть гармонизированы прежде всего с НРБ-99/2009 и с международными рекомендациями, а также должны отвечать сложившейся многолетней практике в отечественной и зарубежной ядерной медицине. С этой точки зрения необходимо перенимать позитивный опыт зарубежных коллег и применять его в нашей стране.

Для продвижения этих и других вопросов, связанных с обеспечением нормативно-правовой базы для функционирования радиологических учреждений, занимающихся ДКИ РФЛП, целесообразно создать межведомственную координационную группу, в состав которой должны быть включены ведущие специалисты, компетентные в области ДКИ и ядерной медицины.

Также настоятельно необходима разработка методических рекомендаций и руководства по проведению ДКИ РФЛП для радионуклидной диагностики и терапии, которые будут в перспективе приняты государствами — членами ЕАЭС. Крайне важно выполнение комплекса мер по разработке локальных нормативных документов для каждого исследовательского центра, выполняющего ДКИ терапевтических радиофармацевтических препаратов (например, комплекта стандартных операционных процедур), которые будут регламентировать весь комплекс таких исследований.

1 ОФС.1.11.0001 Радиофармацевтические лекарственные препараты. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. M.; 2023. 2 Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012. 3 ГОСТ Р 57298-2016 Радиофармацевтические лекарственные препараты. Общие требования к организации изготовления радиофармацевтических препаратов в медицинских организациях. 4 The application of the OECD principles of GLP to the organisation and management of multi-site studies.https://doi.org/10.1787/9789264078772-en 5 ГОСТ Р 56701-2015 Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. 6 СП 3.3686-21 Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней. 7 СанПиН 2.1.3684-21 Санитарно-эпидемиологические требования к содержанию территорий городских и сельских поселений, к водным объектам, питьевой воде и питьевому водоснабжению населения, атмосферному воздуху, почвам, жилым помещениям, эксплуатации производственных, общественных помещений, организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий.Постановление Правительства Российской Федерации от 04.07.2012 № 681 «Об утверждении критериев разделения медицинских отходов на классы по степени их эпидемиологической, токсикологической, радиационной опасности, а также негативного воздействия на среду обитания». 8 CPMP/SWP/2599/02/Rev1. Final Position Paper on non-clinical safety studies to support clinical trials with a single microdose. EMEA; 2003. 9 ICH S2B Genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals. CPMP/ICH/174/95. 10 ICH Guideline M3 (R2) on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals. CPMP/ICH/286/95. 11 EMA/CHMP/SWP/686140/2018 Draft guideline on the non-clinical requirements for radiopharmaceuticals. 12 Council Directive 2013/59/Euratom. Basic safety standards for protection against the dangers arising from exposure to ionising radiation. 13 EMA/CHMP/SWP/686140/2018 Draft guideline on the non-clinical requirements for radiopharmaceuticals. 14 EMA/CHMP/SWP/686140/2018 Draft guideline on the non-clinical requirements for radiopharmaceuticals. 15 ZL000_00_034 Guidance document. Authorization radiopharmaceutical. Swissmedic; 2023. 16 Там же. 17 21CFR312.23 Code of Federal Regulations. Title 21, vol. 5. 18 FDA-2018-D-1772 Oncology therapeutic radiopharmaceuticals: nonclinical studies and labeling recommendations. Draft guidance for industry. FDA; 2018. 19 Guidance for industry. Nonclinical evaluation of late radiation toxicity of therapeutic radiopharmaceuticals. FDA; 2011. 20 Там же. 21 Там же. 22 Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26.11.2019 № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов». 23 Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».