Мельникова Екатерина Валерьевна, канд. биол. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Ekaterina V. Melnikova, Cand. Sci. (Biol).
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Меркулов Вадим Анатольевич, д-р мед. наук, профессор
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991
Vadim A. Merkulov, Dr. Sci. (Med.), Professor
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 1270518/2 Trubetskaya St., Moscow 119991
Меркулова Ольга Владимировна, канд. мед. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Olga V. Merkulova, Cand. Sci. (Med.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
АКТУАЛЬНОСТЬ. В Российской Федерации в настоящее время недостаточно проработано нормативно-правовое поле для применения препаратов генной и клеточной терапии (ГКТ), отсутствуют нормы, регулирующие проведение клинических исследований не для целей государственной регистрации. В то же время в мировой практике помимо государственной регистрации, в том числе на основе неполных данных с установлением пострегистрационных мер, существуют регуляторные механизмы применения незарегистрированных препаратов ГКТ (например, в рамках механизмов «исключений для больничного производства», «расширенного доступа» или «сострадательного использования» в странах Европейского союза и США). В странах Восточной Азии относительно недавно были проведены реформы в этой области.
ЦЕЛЬ. Анализ регуляторных механизмов транслирования препаратов генной и клеточной терапии в медицинскую практику в странах Восточной Азии для оценки возможности переноса элементов зарубежного опыта в российскую практику.
ОБСУЖДЕНИЕ. В странах Восточной Азии законодательно введены требования к производству и использованию препаратов ГКТ в медицинской практике: обязательное наличие лицензии на производство в соответствии с правилами надлежащей производственной практики, рассмотрение обоснования применения препаратов регуляторными органами или специальными комитетами, классификация исследовательских препаратов ГКТ по степени опасности, утвержденные реестры медицинских учреждений для применения, необходимый мониторинг и контроль за пациентами после применения. Установлено, что в рамках медицинских технологий (Япония, Китай, Тайвань) или услуг (Республика Корея) применяются только инновационные препараты на основе клеток, в том числе генетически модифицированных, препараты генной терапии in vivo могут применяться только в рамках клинических исследований, инициированных исследователями.
ВЫВОДЫ. Наиболее востребованным для Российской Федерации является опыт введения в медицинскую практику препаратов ГКТ в странах Восточной Азии, особенно в плане их применения на основе накопленного клинического опыта по конкретным показаниям. Отмечена целесообразность закрепления в отечественном национальном законодательстве легального проведения исследовательских клинических исследований.
SCIENTIFIC RELEVANCE. Currently, the Russian Federation lacks a comprehensive regulatory framework for the use of gene and cell therapy (GCT) products. There is no standard for conducting clinical trials for purposes other than marketing authorisation in Russia. In contrast, international practice shows that, in addition to marketing authorisation, including approval based on incomplete data with post-approval commitments, there are regulatory mechanisms for the use of unregistered GCT products, such as hospital exemptions, expanded access, or compassionate use in the European Union and the USA. Relatively recently, this framework has been reformed in East Asian countries.
AIM. This study aimed to analyse the regulatory mechanisms for translating GCT products into medical practice in East Asian countries and to assess the possibility of transferring elements of international experience to Russian practice.
DISCUSSION. East Asian countries have adopted legislation on requirements for the manufacturing and medicinal use of GCT products. These requirements include having a mandatory license for production in accordance with Good Manufacturing Practice, consideration of the rationale for the use of GCT products by regulatory authorities or special committees, risk classification of investigational GCT products, approved registries of medical institutions authorised to use GCT products, and necessary monitoring and control of patients after GCT administration. Only cellbased innovative medicines, including genetically modified cells, are used within the framework of medical technologies (Japan, China, and Taiwan) or services (Republic of Korea), and in vivo gene therapy products can be used only in investigator-initiated clinical trials.
CONCLUSIONS. The East Asian experience in translating GСT products into medical practice would be extremely useful for the Russian Federation, especially in terms of GСT use for specific indications based on accumulated clinical experience. The review suggests that it would be appropriate to establish legal provisions for investigator-initiated clinical research in Russian national legislation.
Генная и клеточная терапии (ГКТ) — направления трансляционной медицины, движущими силами которой являются передовые достижения в области биологии человека, молекулярной биологии, генетической инженерии и биотехнологии. Лидирующие позиции в области разработки и государственной регистрации препаратов ГКТ принадлежат США, странам ЕС, Республике Корея, Японии и Китаю (табл. 1).
В странах ЕС и США с 2017 г. наблюдается значительный рост вывода на рынок препаратов генной терапии как на основе генетически модифицированных клеток, так и на основе вирусных векторов: в настоящее время разрешены к применению 6 препаратов на основе химерных антигенных рецепторов, 9 препаратов для in vivo генной терапии (табл. 1). Однако высокая стоимость зачастую определяет отсутствие интереса к данному виду лечения. Так, например, препараты компании Bluebird Bio Inc. — Zynteglo® и Skysona®, получившие регистрацию в ЕС в 2019 и в 2021 гг., соответственно, уже к концу 2021 г. были отозваны с рынка производителем ввиду несогласования механизма возмещения затрат на лечение с государственными органами стран ЕС. В 2022 г. эти препараты получили регистрацию в США.
За последние несколько лет в Китае, Республике Корея и Японии законодательство в области инновационных препаратов было реструктурировано и гармонизировано с нормативно-правовой базой и руководствами США и ЕС для отдельных типов ЛП, внедрены новые механизмы ускоренного утверждения, приоритетного и ускоренного рассмотрения (fast track, priority and expedited review), консультирование и приняты новые законодательные акты [
В Японии в 2014 г. законодательство в сфере фармацевтической деятельности было пересмотрено, и препараты на основе соматических клеток, препараты тканевой инженерии и генотерапевтические ЛП были отнесены к продуктам для регенеративной медицины, обращение которых регулируется двумя законодательными актами: Законом о безопасности регенеративной медицины (Act on the Safety of Regenerative Medicine, Safety Act) и Законом об обеспечении качества, эффективности и безопасности фармацевтических препаратов, медицинских изделий, продуктов регенеративной и клеточной терапии, продуктов генной терапии и косметики (Act on Securing Quality, Efficacy and Safety of Pharmaceuticals, Medical Devices, Regenerative and Cellular Therapy Products, Gene Therapy Products, and Cosmetics, PMD Act)2. Производство и коммерциализация продуктов регенеративной медицины осуществляются согласно PMD Act, в соответствии с которым в настоящее время в Японии разрешены к медицинскому применению 20 препаратов, 18 из которых были зарегистрированы после реформы 2014 г. (4 препарата имеют условную регистрацию).
В Китае вся нормативно-правовая база в области регистрации ЛС кардинально изменилась с января 2020 г. с принятием нового закона об обращении лекарственных средств (Drug Administration Law). В настоящее время известно о четырех разрешенных к медицинскому применению в Китае препаратах на основе технологии химерных антигенных рецепторов3, три из которых, Carteyva® (JW Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd, регистрация в 2021 г.), Fucaso® (IASO Biotherapeutics, регистрация в 2023 г.) и Yuan Rui Da (
Препараты ГКТ преимущественно используются для лечения жизнеугрожающих онкологических, генетических (часто ультраредких), аутоиммунных заболеваний или состояний при отсутствии доступных традиционных препаратов или методов лечения, что ограничивает круг пациентов для их применения; препараты тканевой инженерии применяются в регенеративной медицине также в качестве терапии спасения (например, при глубоких и обширных термических или химических ожогах) или в случае хронического течения процесса (например, долго не заживающие диабетические язвы). Поэтому клинические исследования (КИ) не всегда могут быть проведены при соблюдении статистически достаточной и однородной выборки пациентов для доказательства эффективности и безопасности, необходимых для государственной регистрации (даже при регистрации на основе неполных данных с установлением пострегистрационных мер). Наряду с государственной регистрацией препаратов ГКТ в мире существуют регуляторные механизмы применения в медицинской практике незарегистрированных препаратов этого класса. Традиционно, ранее других регуляторных органов, применение незарегистрированных препаратов ГКТ в рамках транслирования передовых достижений в медицинскую практику было легализовано в США и ЕС:
Учитывая явную персонализированность препаратов ГКТ, особенности производственного процесса, контроля их качества и короткого срока хранения/применения (главным образом, препаратов, содержащих жизнеспособные клетки человека, в том числе генетически модифицированные) в странах Восточной Азии (Японии, Китае, Республике Корея и на Тайване) определенные типы препаратов этого класса регулируются в рамках медицинских технологий или услуг.
Цель работы — анализ регуляторных механизмов транслирования генной и клеточной терапии в медицинскую практику в странах Восточной Азии для оценки возможности переноса элементов зарубежного опыта в российскую практику.
В Японии Safety Act регулирует медицинские технологии, использующие клетки, безопасность и эффективность которых еще не установлены для применения в терапевтических или исследовательских целях (КИ, инициированные исследователями — академическими институтами (Investigator Initiated Trials, IIT))8 [
По состоянию на 2022 г. подавляющее большинство (97%) заявок на применение медицинских технологий в рамках Safety Act были рассмотрены по препаратам клеточной терапии второго и третьего классов опасности для целей терапевтического применения. Заявки на применение в исследовательских (количество заявок n=20) и терапевтических (n=6) целях препаратов первого класса рассматривались CSCRMs только в 2021–2022 гг. [
По типам клеток препаратов второго класса опасности наиболее часто применялись фибробласты (n=37), адипоциты и стволовые клетки из жировой ткани (n=32), мезенхимальные стволовые клетки (n=23) [
Среди препаратов третьего класса опасности только островки Лангерганса были предназначены для аллогенного применения (в России данные типы клеток отнесены к объектам трансплантации10). Наиболее часто применяемыми в Японии (главным образом, в ортопедии и стоматологии) в рамках медицинских технологий третьего класса опасности в регенеративной медицине является плазма, обогащенная тромбоцитами (platelet-rich plasma, PRP) [
Необходимо отметить возможность использования в Японии результатов IIT, проводимых академическими институтами в соответствии с Safety Act, для получения государственной регистрации согласно PMD Act: известно о шести препаратах ГКТ, имеющих государственную регистрацию на основе IIT: Stemirac® (Nipro), Ocural® (Japan Tissue Engineering), Delytact (Daiichi Sankyo), Sakracy (Hirosaki LI), VyznovaTM (
Таблица 1. Препараты генной и клеточной терапии, тканевой инженерии, имеющие государственную регистрацию в мире (по данным [1]4 с изменениями)
Table 1. Cell, tissue, and gene therapy products approved worldwide (based on data from [1]4)
Таблица составлена авторами на основании данных литературы / The table is prepared by the authors using literature data
Примечание. Красным цветом выделены названия препаратов, регистрационное удостоверение которых отозвано.
* — препараты на основе химерных антигенных рецепторов.
Note. The red font shows the products for which marketing authorisations have been withdrawn.
*, medicinal products based on chimeric antigen receptors.
| Страна Country | Препараты на основе соматических клеток, год регистрации Somatic-cell therapy products,year of approval | Препараты генной терапии, год регистрации Gene therapy products, year of approval | Препараты тканевой инженерии, год регистрации Tissue-engineered products, year of approval | |
| ex vivo | in vivo | |||
| Европейский союз European Union | Provenge, 2013 Zalmoxis, 2016 Alofisel, 2018 Ebvallo, 2022 | Glybera, 2012 Strimvelis, 2016 Kymriah*, 2018 Yescarta*, 2018 Zynteglo, 2019 Tecartus*, 2020 Libmeldy, 2020 Abecma*, 2021 Skysona, 2021 Breyanzi*, 2022 CARVYKTI*, 2022 | Imlygic, 2015 Luxturna, 2018 Zolgensma, 2020 Upstaza, 2022 Roctavian, 2022 | ChondroСelect, 2009 MACI, 2013 Holoclar, 2015 Spherox, 2017 |
| США USA | Provenge, 2010 Laviv, 2011 OMISIRGE, 2023 | Kymriah*, 2017, Yescarta*, 2017 Tecartus*, 2020 Abecma*, 2021 Breyanzi*, 2021, CARVYKTI*, 2022, Skysona, 2022 Zynteglo, 2022 CASGEVY, 2023 LYFGENIA, 2023 | Imlygic, 2015 Luxturna, 2017 Zolgensma, 2019 Adstiladrin, 2022 Hemgenix, 2022 Vyjuvek, 2023 Elevidys, 2023 Roctavian, 2023 | Gintuit, 2011 MACI, 2016 Rethymic, 2021 StrataGraft, 2021 |
| Республика Корея Republic of Korea | CreaVax-RCC®, 2007 Immuncell-LC, 2007 CureSkin Inj., 2010 Cellgram®,2011 Cupistem®, 2012 Hearticellgram-AMI, 2011 NEURONATA-R®, 2014 Rosmir®, 2017 | Kymriah*, 2021 | Zolgensma, 2021 Luxturna, 2021 | ChondronTM, 2001 Holoderm®, 2002 Kaloderm®, 2005 KeraHeal®, 2006 RMS OssronTM, 2009 CARTISTEM®, 2012 KeraHeal-Allo™, 2015 Cartilife, 2019 |
| Япония Japan | TEMCELL HS, 2015 Stemirac, 2018 Alofisel, 2021 | Kymriah*, 2019, Breyanzi*, 2021 Yescarta*, 2021 CARVYKTI*, 2022 Abecma*, 2022 | Collategen, 2019 Zolgensma, 2020 Delytact, 2021 Luxturna, 2023 | JACE, 2007 JACC, 2012 HeartSheet, 2015 Nepic, 2020 Ocural, 2021 Sakracy, 2022, Vyznova, 2023 JACEMIN,2023 |
| Китай China | отсутствуют none | Yescarta*, 2021 Carteyva*, 2021 FUCASO*, 2023 Yuan Rui Da*, 2023 | Oncorine, 2003 Gencidine, 2005 | отсутствуют none |
| Тайвань Taiwan | отсутствуют none | Kymriah *, 2021 | Zolgensma, 2020 | отсутствуют none |
Таблица 2. Перечень типов клеток с низким риском применения, разрешенных для использования в рамках медицинских технологий на Тайване
Table 2. Types of cell technologies considered low risk and approved for use in Taiwan
Таблица составлена авторами на основании данных [9] c изменениями / The table is adapted by the authors from [9]
Примечание. CIK — цитокин-индуцированные Т-киллеры; DC — дендритные клетки; NK — клетки натуральные киллеры.
Note. CIK, cytokine-induced killer T-cells; DC, dendritic cells; NK, natural killer cells.
| Тип клеток Cell type | Показания к применению Indication | Количество медицинских учреждений, получивших разрешение на применение (%) Number of healthcare institutions authorised to use cell technologies (%) |
| Аутологичная трансплантация CD34+ стволовых клеток периферической крови Autologous transplantation of CD34+-selected peripheral blood stem cells | Гематологические злокачественные новообразования, включая лейкозы (исключая хроническую фазу хронического миелолейкоза), лимфомы и множественную миелому Хронический ишемический инсульт Тяжелая ишемия нижних конечностей Haematological malignancies including leukaemia (excluding the phase of chronic myeloid leukaemia), lymphoma, and multiple myeloma Chronic ischaemic stroke Severe lower limb ischaemia | Нет данных No data |
| Аутологичная иммунотерапия (CIK, DC, TIL, NK, DC-CIK, гамма-дельта Т-клетки и адоптивная трансплантация Т-клеток) Autologous immunotherapy (CIK, DC, TIL, NK, DC-CIK, gamma-delta T-cells, and adoptive T-cell transplants) | Гематологические злокачественные новообразования, при которых стандартное лечение неэффективно Стадия 1–3 для солидных опухолей, когда стандартное лечение неэффективно Стадия 4 для солидных опухолей Haematological malignancies (when standard treatment is ineffective) Stage 1–3 solid tumours (when standard treatment is ineffective) Stage 4 solid tumours | CIK — 33, DC — 24, NK — 8, DC-CIK – 11 |
| Трансплантация стволовых клеток, полученных из аутологичной жировой ткани Autologous adipose tissue-derived stem cell transplantation | Тяжелая или хроническая рана, не заживающая в течение не менее шести недель Ожоги большой площади или повреждения кожи ≥20 % общей площади поверхности тела Дефекты подкожно-жировой клетчатки и мягких тканей Дегенеративный артрит и дефекты хряща коленного сустава Комбинированная или адъювантная терапия поверхностными минимально инвазивными методами Difficult or chronic wounds persisting for ≥6 weeks Large burns or skin damage of ≥20% of the total body surface area. Subcutaneous and soft tissue defects Degenerative arthritis and knee cartilage defects Superficial minimally invasive combination or adjuvant therapy | 9 |
| Аутологичная трансплантация фибробластов Autologous fibroblast transplantation | Дефекты кожи: заполнение и восстановление морщин, неровностей и шрамов Дефекты подкожно-жировой клетчатки и мягких тканей Комбинированная или вспомогательная терапия другими малоинвазивными методами Filling and repair of skin defects such as wrinkles, pits, and scars Subcutaneous and soft tissue defects Other minimally invasive combination or adjuvant therapy | 1 |
| Аутологичная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation | Дегенеративный артрит и дефекты хряща коленного сустава Хронический ишемический инсульт Травма спинного мозга Degenerative arthritis and knee cartilage defects Chronic ischaemic stroke Spinal cord injury | 8 |
| Аутологичная трансплантация хондроцитов Autologous chondrocyte transplantation | Дефекты хряща коленного сустава Knee cartilage defects | 6 |
Аналогично законодательству Японии с целью расширения доступа пациентов к клеточной терапии на Тайване в 2016 г. было принято двойное регулирование (регистрация и медицинские технологии) в отношении продуктов ГКТ [
Нормативно-правовая база для клеточной терапии как медицинских технологий включает «Положение, регулирующее применение специальной техники медицинского обследования и медицинских устройств» (Regulation Governing the Application of Specific Medical Examination Technique and Medical Device, RASMET), также известное как «Специальное регулирование клеточной терапии» (Special Regulation for Cell Therapy, SRCT) в соответствии с «Законом об обращении лекарственных средств регенеративной медицины» (Regenerative Medicinal Product Management Act, RMPMA) [
Условиями для применения в медицинском учреждении препаратов клеточной терапии являются:
Согласно SRCT и RMPMA в качестве медицинских технологий клеточной терапии на Тайване определены 6 типов аутологичных продуктов, имеющих низкий риск применения и ожидаемую/предсказуемую эффективность на основе накопленного клинического опыта по конкретным показаниям, которые не требуют клинических доказательств для применения в рамках медицинских технологий (табл. 2). По состоянию на октябрь 2021 г. в общей сложности 79 медицинским учреждениям было выдано разрешение на использование клеточных технологий, большинство из которых (60%) направлены на борьбу с онкологическими заболеваниями; индуцированные цитокинами клетки-киллеры (Cytokine-Induced Killer T-cells, CIK) являлись наиболее используемыми в одобренных медицинских учреждениях. Продукты на основе химерных антигенных рецепторов (как и все генетически модифицированные клетки, а также клетки, комбинированные с медицинскими изделиями) определены как препараты высокого риска, требующие проведения полного цикла разработки для регистрации (или условной регистрации на основе фазы 2 КИ) [
Для получения разрешения на использование аутологичных клеточных продуктов в рамках технологий, не включенных в утвержденный список (табл. 2), требуются клинические доказательства их эффективности и безопасности. Полномочиями по экспертизе, выдаче разрешений на применение и надзору наделены два комитета MoHW по надзору за использованием продуктов клеточной терапии в медицинской практике. В последние годы в Японии и на Тайване обсуждается возможность использования данных об эффективности, полученных для клеточных препаратов в рамках медицинских технологий, в качестве подтверждающих доказательств для разработки ЛП в целях регистрации [
В Китае ЛП клеточной терапии могут применяться после государственной регистрации, в ходе проведения КИ или в рамках медицинских технологий (препараты на основе стволовых клеток, включая эмбриональные и индуцированные плюрипотентные клетки). Категория препаратов для in vivo генной терапии в законодательстве Китая определяется только как лекарственные средства и требует полного цикла разработки для регистрации [
Научным обоснованием применения стволовых клеток должно быть отсутствие эффективных препаратов или методов лечения заболевания, значительные преимущества терапии перед традиционным лечением или неудовлетворенные медицинские потребности для здравоохранения. В ходе процедуры получения разрешения на применение медицинской технологии контроль качества препаратов стволовых клеток и производственный процесс оценивается Центром сбора и обработки клеток (Cell Collection and Research Center) Института по контролю биологических лекарственных препаратов (Institute for Biological Products Control). К 2019 г. около 30 препаратов на основе стволовых клеток прошли экспертизу для применения в рамках медицинских технологий13.
К подобному механизму поддержки разработок инновационных лекарственных средств в Китае относятся и IIT, результаты которых в случае доказательства соответствия условий их проведения правилам надлежащей клинической практики могут являться основанием для получения разрешения на проведение КИ в целях регистрации (Investigational New Drug, IND), например в мае 2022 г. Центром оценки лекарственных средств (Center for Drug Evaluation) NMPA была одобрена заявка IND на основе результатов IIT препарата на основе технологии химерных антигенных рецепторов equecabtagene autoleucel (IASO Bio) для лечения аутоиммунного заболевания — миелита зрительного нерва [
Кроме того, согласно ст. 76 Drug Administration Law в Китае существует механизм применения ЛП (при отсутствии аналогов на рынке), изготавливаемых в медицинских учреждениях, что должно быть одобрено отделом по надзору за ЛП Центра оценки ЛС и административным управлением конкретной провинции. Такие ЛП не могут продаваться, но могут передаваться и использоваться в назначенных медицинских учреждениях. Кроме того, незарегистрированные ЛП могут применяться по специальным разрешениям в определенных пилотных зонах международного медицинского туризма, а также в специальных медицинских учреждениях материкового Китая могут применяться срочно необходимые ЛП, ранее используемые в провинциях Гонконг и Макао14.
Использование минимально манипулированных клеток, как аутологичных, так и аллогенных, для гомологичного и негомологичного применения одобрено в клинической практике в Республике Корея. Однако если производство таких клеточных продуктов осуществляется за пределами медицинских учреждений, органы здравоохранения рассматривают минимально манипулированные клетки как продукты, требующие регистрации [
В 2020 г. в Республике Корея вступил в силу закон «О безопасности и поддержке передовой регенеративной медицины и передовых биологических препаратов» (Act on the Safety of and Support for Advanced Regenerative Medicine (ARM) and Advanced Biological Products (ABP), ARMAB), который регламентирует клиническое применение препаратов ГКТ, помимо целей коммерциализации, в рамках медицинского лечения или медицинских услуг (ARM track)15. До принятия ARMAB препараты генной и клеточной терапии для регенеративной медицины законодательно не определялись как «законные медицинские услуги» [
КИ ARM контролируются Министерством здравоохранения и социального обеспечения (Ministry of Health and Welfare), а также должны быть заранее одобрены Комитетом по передовой регенеративной медицине и по пересмотру политики в отношении передовых биологических препаратов (Advanced Regenerative Medicine and Advanced Biological Products Policy Review Committee) [
Клиническое применение клеток, полученных с использованием передовых технологий, например эмбриональных стволовых клеток, индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и CAR-T-клеток, отнесено к группе высокого риска. КИ высокого риска должны пройти дополнительный этап оценки со стороны MFDS. Как для целей коммерциализации, так и в рамках медицинского лечения только сертифицированные медицинские учреждения могут подавать заявки на КИ клеток этих классов, и только центры обработки клеток, сертифицированные MFDS, могут предоставлять терапевтические клетки. Медицинские учреждения, занимающиеся заготовкой и обработкой клеток для поставки компаниям, занимающимся клеточной терапией, должны иметь специальную лицензию (Management Business for Human Cells, etc.), подтверждающую заготовку и обработку клеток в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP). В свою очередь компаниям, занимающимся клеточной терапией, требуется лицензия для прямой закупки клеток в больницах [
В России до 2012 г. применение жизнеспособных клеток человека в медицинской практике осуществлялось в рамках новых медицинских технологий16. Затем до момента вступления в силу Федерального закона Российской Федерации от 23.06.2016 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (180-ФЗ) и Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «Об утверждении Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения», содержащих порядок государственной регистрации препаратов ГКТ (биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) или высокотехнологичных ЛП соответственно), применение / государственная регистрация клеточных препаратов никак не регулировались. С 1 апреля 2024 г. вступят в силу поправки в 180-ФЗ (статья 32.1) в части препаратов на основе жизнеспособных клеток человека. Согласно изменениям в законодательстве производство и применение БМКП для исполнения индивидуального медицинского применения будет осуществляться медицинской организацией на основании разрешения на его производство и применение без государственной регистрации. Эти изменения в национальном законодательстве предусматривают аналогичный механизм применения незарегистрированных препаратов передовой терапии (ГКТ), существующий в ЕС (hospital exemption). Однако в настоящее время никак не регламентировано определение индивидуального БМКП, что затрудняет понимание возможного его клеточного состава и способа применения: индивидуальный БМКП может быть только для аутологичного или и для аллогенного применения.
Кроме того, необходимо обратить внимание и на неопределенность возможности изготовления такого БМКП учреждениями (например, академическими научно-исследовательскими институтами или контрактными производственными площадками), не имеющими клинической базы, и, соответственно, применение медицинскими учреждениями, не имеющими возможности создания площадки по наработке индивидуальных БМКП: возможно ли применение таких БМКП для индивидуального применения на основе партнерского соглашения между этими учреждениями с определенными обязательствами по сохранению качества препарата при транспортировке (обоснованными предварительными исследованиями).
Данная проблема актуальна, например, для продуктов, разработанных еще в конце 1990-х годов в Институте цитологии РАН (Санкт-Петербург) и применяющихся в рамках новых медицинских технологий. «Эквивалент дермальный» и «Пласт кератиноцитов многослойный» для лечения термических поражений, трофических язв и ран другой этиологии были единственными зарегистрированными в России медицинскими изделиями, в которых использовались жизнеспособные клетки кожи человека. Государственная регистрация данных медицинских изделий была произведена на основе проведенных технических и токсикологических исследований, однако срок действия регистрационных удостоверений истек в 2012 г., а новые законодательные нормы Федерального закона Российской Федерации от 21.11.2011 № 323 «Об основах здоровья граждан в Российской Федерации» не содержали понятия «новая медицинская технология» и не позволяли далее применять эти медицинские изделия в рамках медицинских технологий. «Эквивалент дермальный» применялся на базе Военно-медицинской академии, Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко, НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, СПб ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» и Городской больницы № 14 (Санкт-Петербург) [
Разработки Института цитологии РАН и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России являются наглядным примером транслирования научных разработок в медицинскую практику и их эффективного применения в течение почти двух десятков лет. С целью легального внедрения в национальную клиническую практику инновационных препаратов ГКТ, особенно для лечения жизнеугрожающих заболеваний и состояний или отнесенных к неудовлетворенным медицинским потребностям, можно рассмотреть опыт Республики Корея или Тайваня, которые в ходе регуляторных реформ индивидуально рассматривали ранее зарегистрированные (в Республике Корея) или используемые в течение длительного времени аутологичные продукты, по которым имеется определенная база сведений о безопасности и эффективности (Тайвань).
Следует отметить и отсутствие легальной возможности в России получать разрешение и проводить IIT исследовательских препаратов ГКТ, прежде всего разработанных российскими академическими центрами и предназначенных для терапии небольшой группы или отдельных пациентов с редкой и (или) особо тяжелой патологией при отсутствии эффективных ЛП и (или) методов лечения (например, при ультраредких генетических заболеваниях, рефрактерных и рецидивирующих онкологических заболеваниях, антибиотикоустойчивых инфекционных заболеваниях и некоторых других). Такая возможность в законодательстве стран Восточной Азии предусматривается.
Проведенный анализ нормативно-правовой базы по транслированию последних достижений в области клеточной биологии и генетических технологий в клиническую практику в странах Восточной Азии свидетельствует об изменении в последнее время регуляторных подходов к применению незарегистрированных препаратов ГКТ. Законодательно введены нормы и требования к производству и использованию таких препаратов в медицинской практике: обязательное соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики во всех странах и получение лицензии на производство, рассмотрение предварительного обоснования применения незарегистрированных препаратов ГКТ регуляторными органами или специальными комитетами, различные подходы к классификации применения исследовательских препаратов ГКТ по степени опасности, утвержденные реестры медицинских учреждений для применения, необходимый мониторинг и контроль за пациентами после применения.
Следует отметить, что в рамках медицинских технологий (Япония, Китай, Тайвань) или услуг (Республика Корея) применяются только иновационные препараты на основе клеток, в том числе генетически модифицированных или индуцированных плюрипотентных, препараты генной терапии in vivo могут применяться только в рамках IIT.
В России в настоящее время нормативно-правовое поле для применения индивидуальных БМКП только формируется: предстоит разбираться с областью применения и фактическим внедрением в практику изменений в Федеральный закон Российской Федерации от 23.06.2016 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах», вступающих в силу с 01.04.2024.
Для транслирования отечественных разработок ГКТ в медицинскую практику Российской Федерации может быть использован опыт введения в медицинскую практику препаратов ГКТ в странах Восточной Азии, особенно в плане применения препаратов на основе накопленного клинического опыта по конкретным показаниям, и возможности закрепления в национальном законодательстве легального проведения исследовательских КИ.
1 Ministry of Food and Drug Safety, Republic of Korea. Drug Approval Report, 2023. https://www.mfds.go.kr/eng/brd/m_19/view.do?seq=70438&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=1 2 Ministry of Health, Labour and Welfare. Institutional Framework for Promoting the Future Implementation of Regenerative Medicine. https://www.mhlw.go.jp/english/policy/health-medical/medical-care/dl/150407-01.pdfMinistry of Health, Labour and Welfare). Act on Securing Quality, Efficacy and Safety of Pharmaceuticals, Medical Devices, Regenerative and Cellular Therapy Products, Gene Therapy Products, and Cosmetics. https://www.japaneselawtranslation.go.jp/en/laws/view/3213/en 3 Государственное управление по надзору и контролю медикаментов Китая. Реестр лекарственных средств Китая.https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html 4 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan. List of approved products. New regenerative medical products.https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/approved-information/0002.htmlMinistry of Food and Drug Safety, Republic of Korea. List of approved biological products. https://www.mfds.go.kr/eng/brd/m_30/view.do?seq=71375&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=1Food and Drug Administration. USA. Approved cellular and gene therapy products. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-productsEuropean Medicines Agency. European Union. https://www.ema.europa.eu/en/ 5 Regulation (EC) No. 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. 6 Questions and answers on the compassionate use of medicines in the European Union EMEA/72144/2006 (rev). European Medicines Agency, 2010. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-and-answers-compassionate-use-medicines-european-union_en.pdfCode of Federal Regulations 21 CFR 312.305. https://ecfr.io/Title-21/Section-312.305 7 Compassionate_use_program. European Medicines Agency, 2016. https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/HMA_joint/02-_HMA_Strategy_Annual_Reports/08_HMA_Publications/2016_04_HMA_Compassionate_use_program.pdf 8 Ministry of Health, Labour and Welfare. Handling of the Act on the Safety of Regenerative Medicine, the Order for Enforcement of the Act on the Safety of Regenerative Medicine, and the Ordinance for Enforcement of the Act on the Safety of Regenerative Medicine, 2014. https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10800000-Iseikyoku/0000063606.pdf 9 Nishikawa A. Regulatory framework and current status of regenerative medical products in Japan. Global Bio Conference 2023, 1 Sep, 2023. 10 Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации и Российской академии наук от 04.06.2015 № 306н/3«Об утверждении перечня объектов трансплантации». 11 Nishikawa A. Regulatory framework and current status of regenerative medical products in Japan. Global Bio Conference 2023, 1 Sep, 2023. 12 National Health Commission of the People’s Republic of China. Меры по управлению клиническими исследованиями стволовых клеток, 2015. http://www.nhc.gov.cn/qjjys/s3581/201508/28635ef99c5743e294f45e8b29c72309.shtml 13 National Health Commission of the People’s Republic of China. Rules coming for stem cell products. http://en.nhc.gov.cn/2019-04/11/c_74997.htm 14 Center for Drug Evaluation, NMPA. Drug Administration Law, 2019. https://www.cde.org.cn/main/policy/view/43c28bd3a5d4eda90ad09d82c1c9d017 15 Korean Law Information Center. Act on the safety of and support for advanced regenerative medicine and advanced biological products. https://elaw.klri.re.kr/eng_mobile/viewer.do?hseq=56486&type=part&key=37Korean Law Information Center. Enforcement decree of the act on the safety of and support for advanced regenerative medicine and advanced biological products. https://elaw.klri.re.kr/eng_mobile/viewer.do?hseq=63691&type=part&key=37 16 Перечень медицинских технологий, разрешенных к применению в медицинской практике. http://www.roszdravnadzor.ru/documents/12545 17 Разрешение Росздравнадзора от 26.10.2010 ФС № 2010/390 «Иммунотерапия костномозговыми предшественниками дендритных клеток, сенсибилизированных фотомодифицированными опухолевыми клетками in vivo, больных с диссеминированными солидными опухолями».
The authors declare that there are no conflicts of interest present.