Хайбуллина Зарина Руслановна, д-р мед. наук, профессор
ул. Кичик Халка йули, д. 10, г. Ташкент, 100010
ул. Фаробий, д. 2, г. Ташкент, 100109
Zarina R. Khaibullina, Dr. Sci. (Med.), Professor
10 Kichik Xalqa Yo’li St., Tashkent 100010
2 Farobiy St., Tashkent 100109
Исмаилов Саидмурад Ибрагимович, д-р мед. наук, профессор
ул. Кичик Халка йули, д. 10, г. Ташкент, 100010
ул. Фаробий, д. 2, г. Ташкент, 100109
Saidmurad I. Ismailov, Dr. Sci. (Med.), Professor
10 Kichik Xalqa Yo’li St., Tashkent 100010
2 Farobiy St., Tashkent 100109
Махсумова Наргиза Усманджановна
ул. Озод, проезд К. Умарова, д. 16, г. Ташкент, 100102
Nargiza U. Makhsumova
16 Ozod St., K. Umarov Pass., Tashkent 100102
Джураева Нигора Мухсумовна, д-р мед. наук, профессор
ул. Кичик Халка йули, д. 10, г. Ташкент, 100010, Республика Узбекистан
Nigora M. Dzhuraeva, Dr. Sci. (Med.), Professor
10 Kichik Xalqa Yo’li St., Tashkent 100010
Абдухалимова Ханум Валентиновна, канд. мед. наук
ул. Кичик Халка йули, д. 10, г. Ташкент, 100010, Республика Узбекистан
Khanum V. Abdukhalimova, Cand. Sci. (Med.)
10 Kichik Xalqa Yo’li St., Tashkent 100010
ВВЕДЕНИЕ. Такролимус (ТАС) в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикоидами составляют основу иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки. Высокая интраиндивидуальная вариабельность концентрации такролимуса является индикатором нестабильности иммуносупрессии, что связано с риском отторжения трансплантата и требует постоянного мониторинга.
ЦЕЛЬ. Оценка методов определения уровня такролимуса в крови у реципиентов почечного трансплантата и сравнение различных подходов к мониторингу его концентрации.
ОБСУЖДЕНИЕ. Метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) является стандартом количественной оценки ТАС в различных видах биоматериала. В клинической практике внедрены иммунохимические методы его определения в цельной крови, однако они могут давать перекрестную реакцию с неактивными метаболитами ТАС, завышая получаемые результаты. Метод иммунохемилюминесценции на магнитных частицах обеспечивает надежность результата и позволяет определять концентрации ТАС до 0,5 нг/мл, а коэффициент вариации результата не превышает 15% в сравнении с референсным методом ЖХ-МС/МС. ТАС характеризуется узким терапевтическим окном, а его содержание у реципиентов почки как в крови (цельная кровь, плазма), так и в мононуклеарах крови отличается высокой интраиндивидуальной вариабельностью (IPV). Это обусловливает необходимость разработки новых подходов к оценке целевых уровней ТАС, включая выбор биоматериала и метода определения ТАС у пациентов из группы риска дисфункции почечного трансплантата. Наибольшую клиническую значимость из показателей эффективности иммуносупрессии имеет равновесная концентрация ТАС в крови, соотношение С/D предложено использовать для прогноза токсичности. Уменьшение этого соотношения может быть предиктором неблагоприятного прогноза ввиду токсичности ТАС у реципиентов почки. Показатель IPV напрямую отражает стабильность экспозиции препарата у конкретного пациента, позволяет оценить риск отторжения и токсичности. Высокая IPV является независимым предиктором неблагоприятных исходов у реципиентов почечного трансплантата. Величина IPV концентрации ТАС зависит от эндогенных и экзогенных факторов, таких как полиморфизм CYP3A5, особенности диеты, лекарственные взаимодействия, клинические ситуации. Регулярный контроль IPV и устранение влияющих факторов позволяют обеспечить хороший результат выживаемости трансплантата, как непосредственный, так и отдаленный.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Такролимус характеризуется узким терапевтическим окном, а его содержание в крови у реципиентов почки отличается высокой интраиндивидуальной вариабельностью. Проведение межлабораторных сличений и разработка нормализованных показателей позволит минимизировать разночтения в оценке концентрации ТАС, а учет IPV позволит снизить риск неблагоприятных событий при краткосрочном и долгосрочном наблюдении реципиентов почки. Это обосновывает пересмотр подходов к мониторингу концентрации ТАС для улучшения результатов лечения, повышения выживаемости почечного трансплантата и реципиента.
INTRODUCTION. Tacrolimus (TAC) in combination with mycophenolate mofetil and glucocorticoids is a cornerstone of immunosuppressive therapy after kidney transplantation. The analytical sensitivity of methods used to determine TAC concentrations in blood samples varies widely and associated with the risk of transplant rejection that requires regular monitoring.
AIM. To evaluate methods for measuring tacrolimus blood concentrations in kidney transplant recipients and compare different approaches to monitoring tacrolimus exposure.
DISCUSSION. Liquid chromatography with mass spectrometry (LC/MS/MS) is the standard for quantitatively assessing TAC in various biomaterials. Immunochemical methods for TAC determination in whole blood have been introduced into clinical practice; however, due to cross-reactivity with inactive TAC metabolites, the results may be overestimating. Immunochemiluminescence method, using magnetic particles, ensures reliable results and allows to determine TAC concentrations down to 0.5 ng/mL, while the coefficient of variation values does not exceed 15% compared to the reference LC/MS/MS method. TAC has a narrow therapeutic window, and its levels in kidney transplant recipients, both in whole blood / plasma and in mononuclear cells, are characterized by high intra-patient variability (IPV). It necessitates the development of new approaches to assessing target TAC levels, including the choice of biomaterial and the method for TAC determination in patients with risk of kidney transplant dysfunction. The most clinically significant marker of immunosuppressive efficacy is the steady-state concentration of TAC in the blood. The C/D ratio has been proposed for toxicity prediction: a decrease in C/D ratio may be a predictor of an unfavorable prognosis due to TAC toxicity in kidney transplant recipients. The IPV directly reflects the stability of drug exposure in a given patient and allows for assessing the risk of transplant rejection and toxicity. A high IPV is an independent predictor of adverse outcomes in kidney transplant recipients. The IPV of TAC concentration depends on endogenous and exogenous factors, such as CYP3A5 polymorphism, dietary factors, drug-drug interactions, and clinical situations. Regular monitoring of IPV and elimination of influencing factors help ensure both immediate and long-term good survival of transplants.
CONCLUSIONS. Tacrolimus has a narrow therapeutic window, and its blood levels in kidney transplant recipients exhibit high IPV. Inter-laboratory comparison and the development of normalized values will minimize variability in TAC concentration assessments, while accounting for IPV will reduce the risk of adverse events during short- and long-term follow-up of kidney transplant recipients. This justifies a revision of approaches to monitoring TAC concentrations to improve treatment outcomes and increase kidney transplant and recipient survival.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.