Архипова Ксения Сергеевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Ksenia S. Arhipova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Ковалева Елена Леонардовна, д-р фарм. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Elena L. Kovaleva, Dr. Sci. (Pharm.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Фазылова Амина Равилевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Amina R. Fazylova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Немцова Анна Сергеевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Anna S. Nemсova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Отсутствие национальных требований, регламентирующих качество фармацевтической субстанции валацикловира гидрохлорида в гидратной форме и лекарственных препаратов валацикловира, может вызывать затруднения у производителей лекарственных препаратов, а также у экспертов при проведении экспертизы материалов регистрационного досье. Для разработки нормативных документов, устанавливающих требования к качеству, необходимо выполнить анализ имеющихся фармакопейных требований к другим лекарственным средствам на основе валацикловира. В связи с этим представляется актуальным анализ фармакопейных требований к качеству фармацевтической субстанции валацикловира гидрохлорида и лекарственных препаратов валацикловира для заявителей при подготовке регистрационного досье и экспертов при проведении экспертизы качества лекарственных средств.
ЦЕЛЬ. Анализ и обобщение требований к качеству лекарственных средств на основе валацикловира: фармацевтических субстанций в безводной и гидратной формах и препаратов в лекарственной форме «таблетки».
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено сравнительное изучение требований к качеству фармацевтических субстанций валацикловира гидрохлорида, описанных в Государственной фармакопее Российской Федерации XV изд., в других фармакопеях (Европейской (Ph. Eur.), Британской (ВР), Фармакопее США (USP), Индийской (IP), Китайской (ChP), Японской (JP)), материалах регистрационных досье лекарственных препаратов валацикловира гидрохлорида в лекарственной форме «таблетки», описанных в монографиях BP, USP, IP, ChP, JP.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Валацикловира гидрохлорид — лекарственное средство, применяющееся при лечении герпесвирусных инфекций. В Государственный реестр лекарственных средств включены фармацевтические субстанции 6 производителей, 17 препаратов в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» (из них в ЕАЭС зарегистрировано 14). Фармакопейные статьи (монографии) на фармацевтическую субстанцию валацикловира гидрохлорида включена в Государственную фармакопею Российской Федерации XV изд., Ph. Eur., BP, USP, IP, ChP, JP. Ph. Eur., BP, USP и IP устанавливают требования на безводную и гидратную формы валацикловира. В Ph. Eur. и BP профиль примесей безводной и гидратной форм валацикловира существенно различается, в других фармакопеях отличия только в содержании воды. Препарат валацикловира в лекарственной форме «таблетки» описан в BP, USP, IP, ChP и JP. Для идентификации валацикловира следует применять либо метод ИК-спектрометрии, либо 2 метода: ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрию; предусмотреть нормирование идентифицированной примеси ацикловира, неспецифицируемых примесей и суммы примесей (органические примеси). Несмотря на разный профиль примесей для фармацевтической субстанции в гидратной и безводной формах, для таблеток в BP требования идентичны независимо от используемой субстанции.
ВЫВОДЫ. Проведенный анализ зарубежных фармакопей и материалов регистрационных досье позволяет обобщить требования к контролю примесей в фармацевтической субстанции валацикловира и в препаратах в лекарственной форме «таблетки» при различающихся способах синтеза фармацевтической субстанции. Определены альтернативные варианты методов для идентификации действующего вещества в лекарственных препаратах валацикловира. По результатам сравнительного анализа показаны различия норм в испытании на растворение в фармакопеях, что может быть реализовано в спецификациях производителей, поскольку данный тест подтверждает устойчивость технологического процесса, однородность серий, качество лекарственного препарата, а не его сопоставимость с аналогами.
INTRODUCTION. Lack of national requirements regulating the quality of valacyclovir hydrochloride active pharmaceutical ingredient (API) in hydrated form and valacyclovir medicinal products may be challenging not only for manufacturers, but also for experts examining submitted materials in registration dossiers. In this regard, it seems relevant to analyze the pharmacopoeial requirements for the quality of the pharmaceutical substance valacyclovir hydrochloride and medicinal products containing valacyclovir for applicants preparing the registration dossier and for experts examining the quality of medicinal products.
AIM. This study aimed to analyze and generalize quality requirements for valacyclovir medicinal products: pharmaceutical substance in anhydrous and hydrated form and tablets.
MATERIALS AND METHODS. The study compared quality requirements for valacyclovir hydrochloride API described in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, Edition XV (SP RF), European (Ph. Eur.), British (ВР), US (USP), Indian (IP), Chinese (ChP), and Japanese Pharmacopoeias (JP), as well as registration dossiers of valacyclovir hydrochloride tablets described in BP, USP, IP, ChP, and JP monographs.
RESULTS. Valacyclovir hydrochloride is a medicinal product used to treat herpesvirus infections. Russian State Register of Medicines includes APIs from 6 manufacturers and 17 products in the dosage form of film-coated tablets (of them 14 registered in the Eurasian Economic Union). A pharmacopoeial monograph on valacyclovir hydrochloride API is included in the SP RF, Ph. Eur., BP, USP, IP, ChP, and JP. Ph. Eur., BP, USP, and IP establish requirements for both anhydrous and hydrated forms of valacyclovir. In Ph. Eur. (BP), the impurity profile of anhydrous and hydrated forms of valacyclovir differs significantly, while other pharmacopoeias have different standards of water content. Valacyclovir tablets are described in BP, USP, IP, ChP, and JP. For this dosage form, either IR spectrometry method or both HPLC and UV spectrophotometry methods should be used for identification; it is recommended to specify the identified acyclovir impurity, unspecified impurities and a sum of impurities (organic impurities). Despite varying impurity profiles for hydrated API and anhydrous tablets, BP requirements are identical, no matter what substance is used.
CONCLUSIONS. Comparative analysis of national pharmacopoeias and registration dossiers allows us to summarize the requirements for impurity control in valacyclovir API and tablets with different synthesis methods. Alternative methods have been found for identifying the API in valacyclovir products. A comparative analysis reveals differences in dissolution test standards across pharmacopoeias. Manufacturers can apply this point in the specifications, since this test confirms stability of the manufacturing process, batch homogeneity, and drug quality, rather than its comparability with comparator drugs.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.