vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-6-701-711vedomostiregmed-780Research ArticleЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯHERBAL MEDICINAL PRODUCTSПирролизидиновые алкалоиды растений семейства Boraginaceae и оценка безопасности их применения по критерию острой токсичностиPyrrolizidine Alkaloids of Boraginaceae Family and Safety Assessment of Acute Toxicityhttps://orcid.org/0000-0002-9224-9350ВеличкоВ. В.VelichkoV. V.

Величко Виктория Владимировна, канд. фарм. наук, доцент

Красный пр-т, д. 52, г. Новосибирск

Viktoriya V. Velichko, Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor

52 Krasny Ave., Novosibirsk 630091

velichkvik@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8194-1061ОленниковД. Н.OlennikovD. N.

Оленников Даниил Николаевич, д-р. фарм. наук, профессор

ул. Сахьяновой, д. 6, г. Улан-Удэ, 670047

Daniil N. Olennikov, Dr. Sci. (Pharm.), Professor

6 Sakhyanova St., Ulan-Ude 670047

olennikovdn@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-7127-310XОлешкоЕ. Д.OleshkoE. D.

Олешко Егор Данилович

Красный пр-т, д. 52, г. Новосибирск, 630091

Egor D. Oleshko

52 Krasny Ave., Novosibirsk 630091

oleshko_egor_25@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4139-036XЕршовК. И.YershovK. I.

Ершов Константин Игоревич, канд. биол. наук, доцент

Красный пр-т, д. 52, г. Новосибирск, 630091

ул. Сахьяновой, д. 6, г. Улан-Удэ, 670047

 

 

Konstantin I. Ershov, Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor

52 Krasny Ave., Novosibirsk 630091

6 Arbuzov St., Novosibirsk 630117

ershov_k@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1904-7901КругловД. С.KruglovD. S.

Круглов Дмитрий Семенович, канд. техн. наук, доцент

Красный пр-т, д. 52, г. Новосибирск, 630091

Dmitriy S. Kruglov, Cand. Sci. (Tech.), Associate Professor

52 Krasny Ave., Novosibirsk 630091

kruglov_ds@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-8571-7375КошличК. А.KoshlichK. A.

Кошлич Ксения Александровна, канд. мед. наук

Красный пр-т, д. 52, г. Новосибирск, 630091

Ksenia A. Koshlich, Cand. Sci. (Med.)

52 Krasny Ave., Novosibirsk 630091

mail@koshlich.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияInstitute of General and Experimental BiologyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияNovosibirsk State Medical University; Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology — Branch of Institute of Cytology and GeneticsRussian Federation202519122025156701711Copyright © Величко В.В., Оленников Д.Н., Олешко Е.Д., Ершов К.И., Круглов Д.С., Кошлич К.А., 20252025Величко В.В., Оленников Д.Н., Олешко Е.Д., Ершов К.И., Круглов Д.С., Кошлич К.А.Velichko V.V., Olennikov D.N., Oleshko E.D., Yershov K.I., Kruglov D.S., Koshlich K.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/780ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Растения семейства бурачниковые (Boraginaceae) Pulmonaria mollis, Nonea rossica, Onosma simplicissima и Cynoglossum officinale широко распространены на территории Российской Федерации и могут являться источниками лекарственных средств, обладающих противомикробными, противоанемическими, антикоагулянтными свойствами. В настоящее время данные растения не являются официнальными, что

может быть связано с содержанием в них пирролизидиновых алкалоидов, способных вызывать гепатотоксические эффекты.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценка безопасности применения растений семейства Boraginaceae по критерию острой токсичности и содержанию пирролизидиновых алкалоидов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В качестве объектов исследования использовали высушенные надземные части растений Pulmonaria mollis, Nonea rossica, Onosma simplicissima и Cynoglossum officinale, заготовленные в период цветения. Состав и содержание алкалоидов в спиртовых извлечениях определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с диодно-матричным и масс-спектрометрическим детектированием с ионизацией электрораспылением. Определение острой токсичности проводили на 102 половозрелых мышах обоего пола стока CD-1 весом 24,0±2,0 г в возрасте 12 нед., полученных из ЦКП «Виварий конвенциональных животных» ФГБНУ ФИЦ ИЦиГ СО РАН. Животным однократно внутрижелудочно вводили сухие экстракты изучаемых видов сырья, растворенные в дистиллированной воде, в дозе 5 г/кг.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено отсутствие пирролизидиновых алкалоидов в траве P. mollis, наличие их следовых количеств (0,01 мкг/г) в листьях P. mollis. В других изученных видах растений обнаружены пирролизидиновые алкалоиды — энантиомеры интермедина и ликопсамина и их производные: в траве O. simplicissima — 1,07±0,03 мкг/г, в траве N. rossica — 8,25±0,08 мкг/г, в траве C. officinale — 676,3±7,4 мкг/г. По результатам оценки острой токсичности сухие экстракты из травы и листьев P. mollis, травы N. rossica и травы O. simplicissima отнесены к 5 классу токсичности, экстракт из травы C. officinale — к 4 классу токсичности.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Извлечения из травы и листьев P. mollis в исследуемых дозах являются нетоксичными, для извлечений из травы O. simplicissima и N. rossica необходимо проведение дальнейших исследований для определения токсичности при длительном применении. Извлечения из травы C. officinale токсичны и не могут использоваться для внутреннего применения.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Plants of Boraginaceae family (Pulmonaria mollis, Nonea rossica, Onosma simplicissima, and Cynoglossum officinale) are widespread over the Russian Federation and are promising sources of phytomedicines with important pharmacological properties, such as antimicrobial, antianaemic, anticoagulant etc. Currently, Boraginaceae are not classified as officinal plants, presumably due to pyrrolizidine alkaloids (PA) that can cause hepatotoxic effect.

AIM

AIM. This study aimed to assess safety using Boraginaceae plants based on acute toxicity and content of pyrrolizidine alkaloids.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. The research objects were dried herbs of Pulmonaria mollis, Nonea rossica, Onosma simplicissima, and Cynoglossum officinale, collected from flowering plants in Novosibirsk region over 2023–2024. The composition and amount of alkaloids in alcohol extracts were determined by high-performance liq­uid chromatography with diode array and mass-spectrometry detection with electrospray ionisation. Acute toxicity was tested in vivo in 102 mature male and female CD-1 mice weighing 24.0±2.0 g, aged 12 weeks, taken from Conventional Animal Vivarium of Scientific Center of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. The animals received a single dose of dried study extracts diluted in distilled water at 5 g/kg.

RESULTS

RESULTS. The absence of PA in P. mollis herb was established, alongside with its trace amounts (0.01 μg/g) in P. mollis leaves. In other studied plant species, PA, such as enantiomers of intermedine, lycopsamine and their deriva­tives were found: O. simplicissima herb — 1.07±0.03 μg/g, N. rossica herb — 8.25±0.08 μg/g; in C. officinale herb — 676.3±7.4 μg/g. Assessed acute toxicity made it possible to classify dry extracts from P. mollis herbs and leaves, N. rossica herb and O. simplicissima herb as toxicity class 5, and C. officinale herb as toxicity class 4.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. Study doses of extracts taken from herbs and leaves of P. mollis are non-toxic. For extracts from O. simplicissima and N. rossica herb, further research is relevant to determine toxicity in prolonged use. Extracts from C. officinale herb are toxic and cannot be used per os.

медуница мягкаянонея русскаяоносма простейшаячернокорень лекарственныйPulmonaria mollisNonea rossicaOnosma simplicissimaCynoglossum officinaleВЭЖХалкалоидыострая токсичностьбезопасностьпирролизидиныPulmonaria mollisNonea rossicaOnosma simplicissimaCynoglossum officinaleHPLCalkaloidsacute toxicitysafetypyrrolizidinesРабота выполнена без спонсорской поддержки.ReferencesТамахина АЯ. Микроморфологические особенности эпидермы листьев и вторичные метаболиты перспективного лекарственного растения чернокорня лекарственного (Cynoglossum officinale L.) флоры Кабардино-Балкарии. Известия Горского государственного аграрного университета. 2023;60(2):118–28. EDN: NLKUMWTamakhina AYa. Micromorphological features of the leaf epidermis and secondary metabolites of a promising medicinal plant hound’s-tongue (Cynoglossum officinale L.) flora of Kabardino-Balkarian. Proceedings of Gorsky State Agrarian University. 2023;60(2):118–28 (In Russ.). EDN: NLKUMWDresler S, Szymczak G, Wójcik M. Comparison of some secondary metabolite content in the seventeen species of the Boraginaceae family. Pharm Biol. 2017;55(1):691–5. https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1265986Dresler S, Szymczak G, Wójcik M. Comparison of some secondary metabolite content in the seventeen species of the Boraginaceae family. Pharm Biol. 2017;55(1):691–5. https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1265986Chrzanowska E, Denisow B, Ekiert H, Pietrzyk Ł. Metabolites obtained from Boraginaceae plants as potential cosmetic ingredients — A review. Molecules. 2024;29(21):5088. https://doi.org/10.3390/molecules29215088Chrzanowska E, Denisow B, Ekiert H, Pietrzyk Ł. Metabolites obtained from Boraginaceae plants as potential cosmetic ingredients — A review. Molecules. 2024;29(21):5088. https://doi.org/10.3390/molecules29215088Yan Y, Wei X, Qiu B, et al. Exploring pharmaphylogeny from multiple perspectives: A case study on Lithospermeae. Sci Rep. 2023;13(1):7636. https://doi.org/10.1038/s41598-023-34830-4Yan Y, Wei X, Qiu B, et al. Exploring pharmaphylogeny from multiple perspectives: A case study on Lithospermeae. Sci Rep. 2023;13(1):7636. https://doi.org/10.1038/s41598-02334830-4Kararenk AC, Sönmez HR, Asgarli T, et al. Comprehensive analysis of elemental and metabolite composition in Boraginaceae species from Türkiye. Chem Biodivers. 2025;22(5):e202402331. https://doi.org/10.1002/cbdv.202402331Kararenk AC, Sönmez HR, Asgarli T, et al. Comprehensive analysis of elemental and metabolite composition in Boraginaceae species from Türkiye. Chem Biodivers. 2025;22(5):e202402331. https://doi.org/10.1002/cbdv.202402331Величко ВВ, Круглов ДС, Турышев АЮ, Белоногова ВД. Определение запасов сырья Pulmonaria mollis и P. obscura (Boraginaceae). Растительные ресурсы. 2025;61(3):52–9.Velichko VV, Kruglov DS, Turyshev AYu, Belonogova VD. Estimation of Pulmonaria mollis and P. obscura (Boraginaceae) raw material stocks. Rastitelnye Resursy. 2025;61(3):52–9 (In Russ.).Chacón J, Luebert F, Hilger HH, et al. The borage family (Boraginaceae s.str.): a revised infrafamilial classification based on new phylogenetic evidence, with emphasis on the placement of some enigmatic genera. Taxon. 2016;65(3):523–46. https://doi.org/10.12705/653.6Chacón J, Luebert F, Hilger HH, et al. The borage family (Boraginaceae s.str.): a revised infrafamilial classification based on new phylogenetic evidence, with emphasis on the placement of some enigmatic genera. Taxon. 2016;65(3):523–46. https://doi.org/10.12705/653.6Vasile M-A, Böhnert T, Jeiter J, et al. An updated phylogeny of Boraginales based on the Angiosperms353 probe set: a roadmap for understanding morphological evolution. Ann Bot. 2025;136(1):77–97. https://doi.org/10.1093/aob/mcaf061Vasile M-A, Böhnert T, Jeiter J, et al. An updated phylogeny of Boraginales based on the Angiosperms353 probe set: a roadmap for understanding morphological evolution. Ann Bot. 2025;136(1):77–97. https://doi.org/10.1093/aob/mcaf061Grünwald J, Jänicke Ch. Grüne Apotheke: Das moderne Standardwerk zur Pflanzenheilkunde. Berlin: Gräfe und unzer Verlag GmbH; 2015.Grünwald J, Jänicke Ch. Grüne Apotheke: Das moderne Standardwerk zur Pflanzenheilkunde. Berlin: Gräfe und unzer Verlag GmbH; 2015.Николаев НА, Ливазан МА, Скирденко ЮП, Мартынов АИ. Биологически активные растения и грибы Сибири в клинической медицине. М.: Академия Естествознания; 2019. EDN: PCKISJNikolaev NA, Livazan MA, Skirdenko YuP, Martynov AI. Biologically active plants and fungi of Siberia in clinical medicine. M.: Academy of Natural Sciences; 2019 (In Russ.). EDN: PCKISJMohammed HH, Abdullah FO. Microwave-assisted extraction and phytochemical profile of Nonea pulmonarioides and its antifungal, antibacterial, and antioxidant activities. J Food Qual. 2022;2022(1):1–12. https://doi.org/10.1155/2022/5135880Mohammed HH, Abdullah FO. Microwave-assisted extraction and phytochemical profile of Nonea pulmonarioides and its antifungal, antibacterial, and antioxidant activities. J Food Qual. 2022;2022(1):1–12. https://doi.org/10.1155/2022/5135880Jabbar АА, Abdullah FО, Hassan AO, et al. Ethnobotanical, phytochemistry, and pharmacological activity of Onosma (Boraginaceae) an updated review. Molecules. 2022;27(24):8687. https://doi.org/10.3390/molecules27248687Jabbar АА, Abdullah FО, Hassan AO, et al. Ethnobotanical, phytochemistry, and pharmacological activity of Onosma (Boraginaceae) an updated review. Molecules. 2022;27(24):8687. https://doi.org/10.3390/molecules27248687Барагунова МА. Разработка и обоснование экстракта жидкого чернокорня лекарственного, применяемого при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Научный лидер. 2022;(7):85–91. EDN: UGTPCTBaragunova MA. Development and justification of liquid extract of medicinal comfrey for using gastric ulcer and duodenal ulcer. Scientific Leader. 2022;(7):85–91 (In Russ.). EDN: UGTPCTThese A, Bodi D, Ronczka S, et al. Structural screening by multiple reaction monitoring as a new approach for tandem mass spectrometry: presented for the determination of pyrrolizidine alkaloids in plants. Anal Bioanal Chem. 2013;405(29): 9375–83. https://doi.org/10.1007/s00216-013-7365-4These A, Bodi D, Ronczka S, et al. Structural screening by multiple reaction monitoring as a new approach for tandem mass spectrometry: presented for the determination of pyrrolizidine alkaloids in plants. Anal Bioanal Chem. 2013;405(29): 9375–83. https://doi.org/10.1007/s00216-013-7365-4Яковлева ЕГ. Диагностика, лечение и профилактика отравлений животных растениями, содержащими пирролизидиновые алкалоиды. Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. 2008;(4):30–3. EDN: KZVGFRYakovleva EG. Diagnostics, treatment and prevention of animal poisoning by plants containing pyrrolizidine alkaloids. Bulletin of the Kursk State Agricultural Academy. 2008:(4):30–3 (In Russ.). EDN: KZVGFRVan Dam Nicole M, Witte L, Theuring C, et al. Distribution, biosynthesis and turnover of pyrrolizidine alkaloids in Cynoglossum officinale. Phytochemistry. 1995;39(2):287–92. https://doi.org/10.1016/0031-9422(94)00944-OVan Dam Nicole M, Witte L, Theuring C, et al. Distribution, biosynthesis and turnover of pyrrolizidine alkaloids in Cynoglossum officinale. Phytochemistry. 1995;39(2):287–92. https://doi.org/10.1016/0031-9422(94)00944-OPfister JA, Molyneux RJ, Baker DC. Pyrrolizidine alkaloid content of houndstongue (Cynoglossum officinale L). J Range Manag. 1992:45(3):254–6. https://doi.org/10.2307/4002973Pfister JA, Molyneux RJ, Baker DC. Pyrrolizidine alkaloid content of houndstongue (Cynoglossum officinale L). J Range Manag. 1992:45(3):254–6. https://doi.org/10.2307/4002973El-Shazly A, Sarg T, Ateya A, et al. Pyrrolizidine alkaloids of Cynoglossum officinale and Cynoglossum amabile (family Boraginaceae). Biochem Syst Ecol. 1996:24(5):415–21. https://doi.org/10.1016/0305-1978(96)00035-XEl-Shazly A, Sarg T, Ateya A, et al. Pyrrolizidine alkaloids of Cynoglossum officinale and Cynoglossum amabile (family Boraginaceae). Biochem Syst Ecol. 1996:24(5):415–21. https://doi.org/10.1016/0305-1978(96)00035-XMontaner C, Zufiaurre R, Movila M, Mallor C. Evaluation of borage (Borago officinalis L.) genotypes for nutraceutical value based on leaves fatty acids composition. Foods. 2021;11(1):16. https://doi.org/10.3390/foods11010016Montaner C, Zufiaurre R, Movila M, Mallor C. Evaluation of borage (Borago officinalis L.) genotypes for nutraceutical value based on leaves fatty acids composition. Foods. 2021;11(1):16. https://doi.org/10.3390/foods11010016Величко ВВ, Ластовка АВ, Карташова МЕ и др. Разработка и валидация ВЭЖХ-методики определения кофейной кислоты в траве нонеи русской. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(2):222–8. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-680Velichko VV, Lastovka AV, Kartashova ME, et al. Development and validation of an analytical procedure for the determination of caffeic acid in Nonea rossica herb by HPLC. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2025;15(2):222–8 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-680Величко ВВ. Фармакогностическое исследование наиболее распространенных представителей трибы Boragineae. В кн.: Сборник материалов Международной конференции «Достижения и перспективы создания новых лекарственных растительных препаратов». М.; 2024. С. 106–10. EDN: OLWRSNVelichko VV. Pharmacognostic study of widespread Boragineae tribe plants. In: Collection of materials of the International Conference «Achievements and prospects of creating new herbal medicines». Moscow; 2024. Р. 106–10 (In Russ.). EDN: OLWRSNJayawickreme K, Świstak D, Ozimek E, et al. Pyrrolizidine alkaloids-pros and cons for pharmaceutical and medical applications. Int J Mol Sci. 2023;24(23):16972. https://doi.org/10.3390/ijms242316972Jayawickreme K, Świstak D, Ozimek E, et al. Pyrrolizidine alkaloids-pros and cons for pharmaceutical and medical applications. Int J Mol Sci. 2023;24(23):16972. https://doi.org/10.3390/ijms242316972Карташова МЕ, Величко ВВ, Круглов ДС. Товароведческие показатели лекарственного растительного сырья «Нонеи русской трава». В кн.: Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Кромеровские чтения 2024». Пермь; 2024. EDN: NILHDNKartashova ME, Velichko VV, Kruglov DS. Commodity science indicators of medicinal plant raw materials Nonea herb. In: All-Russian Scientific and Practical Conference with international participation «Kromer Readings 2024». Perm; 2024 (In Russ.). EDN: NILHDNОлешко ЕД, Круглов ДС. Оптимальные условия извлечения фенольных соединений из травы оносмы простейшей. В кн.: Сборник материалов международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы создания новых лекарственных растительных препаратов». М.; 2025. С. 444–7. EDN: MRKHMROleshko ED, Kruglov DS. Optimal conditions for phenolic compounds extraction from Onosma simplicissima herb. In: Collection of materials of the International Scientific and Practical Conference «Achievements and prospects of creating new herbal medicines». Moscow; 2025. P. 444–7 (In Russ.). EDN: MRKHMRKashchenko NI, Olennikov DN, Chirikova NK. Phenolic compounds and pyrrolizidine alkaloids of two north bluebells: Mertensia stylosa and Mertensia serrulate. Appl Sci. 2023;13(5):3266. https://doi.org/10.3390/app13053266Kashchenko NI, Olennikov DN, Chirikova NK. Phenolic compounds and pyrrolizidine alkaloids of two north bluebells: Mertensia stylosa and Mertensia serrulate. Appl Sci. 2023;13(5):3266. https://doi.org/10.3390/app13053266Прозоровский ВБ. Табличный экспресс-метод определения средних эффективных мер воздействия на биологические объекты. Токсикологический вестник. 1998;(1):28–32.Prozorovsky VB. Determining average effective measures of impact on biological objects by tabular express method. Toxicological Review. 1998;(1):28–32 (In Russ.).Wei X, Ruan W, Vrieling K. Current knowledge and perspectives of pyrrolizidine alkaloids in pharmacological applications: A mini-review. Molecules. 2021;26(7):1970. https://doi.org/10.3390/molecules26071970Wei X, Ruan W, Vrieling K. Current knowledge and perspectives of pyrrolizidine alkaloids in pharmacological applications: A mini-review. Molecules. 2021;26(7):1970. https://doi.org/10.3390/molecules26071970Lu Y-S, Qiu J, Mu X-Y, Qian Y-Z, Chen L. Levels, toxic effects, and risk assessment of pyrrolizidine alkaloids in foods: a review. Foods. 2024;13(4):536. https://doi.org/10.3390/foods13040536Lu Y-S, Qiu J, Mu X-Y, Qian Y-Z, Chen L. Levels, toxic effects, and risk assessment of pyrrolizidine alkaloids in foods: a review. Foods. 2024;13(4):536. https://doi.org/10.3390/foods13040536Fu PP, Xia Q, Lin G, Chou MW. Pyrrolizidine alkaloids — genotoxicity, metabolism, enzymes, metabolic activation, and mechanisms. Drug Metab Rev. 2004;36(1):1–55. https://doi.org/10.1081/dmr-120028426Fu PP, Xia Q, Lin G, Chou MW. Pyrrolizidine alkaloids — genotoxicity, metabolism, enzymes, metabolic activation, and mechanisms. Drug Metab Rev. 2004;36(1):1–55. https://doi.org/10.1081/dmr-120028426El-Shazly A, Wink M. Diversity of pyrrolizidine alkaloids in the Boraginaceae structures, distribution, and biological properties. Diversity. 2014;6(2):188–282. https://doi.org/10.3390/d6020188El-Shazly A, Wink M. Diversity of pyrrolizidine alkaloids in the Boraginaceae structures, distribution, and biological properties. Diversity. 2014;6(2):188–282. https://doi.org/10.3390/d6020188Cooper RA, Huxtable RJ. The relationship between reactivity of metabolites of pyrrolizidine alkaloids and extrahepatic toxicity. Proc West Pharmacol Soc. 1999; 42:13–6.Cooper RA, Huxtable RJ. The relationship between reactivity of metabolites of pyrrolizidine alkaloids and extrahepatic toxicity. Proc West Pharmacol Soc. 1999; 42:13–6.Wang Z, Han H, Wang C, et al. Hepatotoxicity of pyrrolizidine alkaloid compound intermedine: comparison with other pyrrolizidine alkaloids and its toxicological mechanism. Toxins. 2021;13(12):849. https://doi.org/10.3390/toxins13120849Wang Z, Han H, Wang C, et al. Hepatotoxicity of pyrrolizidine alkaloid compound intermedine: comparison with other pyrrolizidine alkaloids and its toxicological mechanism. Toxins. 2021;13(12):849. https://doi.org/10.3390/toxins13120849Wang Z, Qiao L, Zheng Q, et al. Combined hepatotoxicity and toxicity mechanism of intermedine and lycopsamine. Toxins. 2022;14(9):633. https://doi.org/10.3390/toxins14090633Wang Z, Qiao L, Zheng Q, et al. Combined hepatotoxicity and toxicity mechanism of intermedine and lycopsamine. Toxins. 2022;14(9):633. https://doi.org/10.3390/toxins14090633Casado N, Morante-Zarcero S, Sierra I. The concerning food safety issue of pyrrolizidine alkaloids. An overview. Trends Food Sci Technol. 2022;120:123–39.Casado N, Morante-Zarcero S, Sierra I. The concerning food safety issue of pyrrolizidine alkaloids. An overview. Trends Food Sci Technol. 2022;120:123–39.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.