vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-763vedomostiregmed-763Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВОPHARMACEUTICAL MANUFACTURINGРазработка состава и технологии матричных таблеток этилтиобензимидазола фумарата в соответствии с заданным профилем высвобожденияDeveloping Composition and Technology of Ethylthiobenzimidazole Fumarate Matrix Tablets According to Specified Release Profilehttps://orcid.org/0000-0001-6954-3810КасымовИ. Д.KasymovI. D.

Касымов Илья Данисович

ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А, Санкт-Петербург, 197376

Ilya D. Kasymov

14A Professor Popov Str., St. Petersburg 197376

kasymov.ilya@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-8049-6207МарченкоА. Л.MarchenkoA. L.

Марченко Алексей Леонидович, канд. фарм. наук, доцент

ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А, Санкт-Петербург, 197376

Alexei L. Marchenko, Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor

14A Professor Popov Str., St. Petersburg 197376

https://orcid.org/0000-0002-6864-6794БасевичА. В.BasevichA. V.

Басевич Анна Викторовна, канд. фарм. наук, доцент

ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А, Санкт-Петербург, 197376

Anna V. Basevich, Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor

14A Professor Popov Str., St. Petersburg 197376

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation202506112025155533540Copyright © Касымов И.Д., Марченко А.Л., Басевич А.В., 20252025Касымов И.Д., Марченко А.Л., Басевич А.В.Kasymov I.D., Marchenko A.L., Basevich A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/763ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Этилтиобензимидазола фумарат (ЭТБИФ) — актопротекторная и адаптогенная активная фармацевтическая субстанция. Установлено, что эффективность терапии ЭТБИФ достигается при курсовом введении с высокой частотой приема, также отмечены нежелательные действия, связанные с растворением ЭТБИФ в среде желудка. В связи с этим актуальной является разработка матричной лекарственной формы с профилем высвобождения, который позволит нивелировать описанный побочный эффект, снизить частоту приема и тем самым повысить комплаентность к терапии.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Разработка состава и технологии матричных таблеток этилтиобензимидазола фумарата в соответствии с заданным профилем высвобождения (полное высвобождение в течение 12 ч, не более 50% ЭТБИФ высвобождается в кислой среде в течение первых 2 ч, оставшееся количество равномерно высвобождается за последующие 10 ч в среде, моделирующей условия кишечника).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектом исследования является субстанция этилтиобензимидазола фумарата, а также матричные таблетки с гидроксипропилметилцеллюлозой и этилцеллюлозой на ее основе. Изучены механические свойства таблеток, определены показатели «прочность на раздавливание» и «истираемость». Изучение профилей высвобождения ЭТБИФ проводили в фосфатных буферных средах (pH 1,2; 4,5 и 6,8) с использованием тестера растворения и УФ-спектрометрии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Изучена кинетика высвобождения ЭТБИФ из матричных систем, содержащих матрицеобразующие агенты с разными принципами образования матрицы. Для составов на основе гидроксипропилметилцеллюлозы удалось достичь пролонгированного высвобождения субстанции ЭТБИФ с 90%-ным высвобождением активной фармацевтической субстанции из таблеток через 12 ч. Для составов с этилцеллюлозой высвобождение субстанции составило от 60 до 90%, при этом в кислой среде высвобождается большая часть ЭТБИФ. Установлено, что введение кислотного агента не влияет на профиль высвобождения ЭТБИФ из матричных таблеток.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. В ходе исследования разработан состав матричных таблеток, удовлетворяющий заданному профилю высвобождения. Наиболее полное и равномерное высвобождение субстанции в среде, моделирующей условия желудочно-кишечного тракта, достигнуто из матричных таблеток на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Показано, что введение кислотного агента не оказывает влияния на высвобождение ЭТБИФ, несмотря на повышенную растворимость субстанции в кислой среде.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Ethylthiobenzimidazole fumarate (ETBIF) is a new actoprotector and adaptogenic active pharmaceutical ingredient (API). ETBIF was found to be effective given in short intervals; side effects related to ETBIF stomach solubility are known. Therefore, it is essential to develop a matrix dosage form with a specific release profile that can neutralize these side effects, prolong dosing intervals, and increase treatment compliance.

AIM

AIM. This study aimed to develop composition and production technology of ETBIF matrix tablets in accordance with a specified release profile (total release within 12 hours; not more than 50% of ETBIF released in acidic environment within the first two hours; the rest evenly released over the next 10 hours in the intestine-simulating environment).

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. The study examined ETBIF (API) as well as hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) and ethyl cellulose-based matrix ETBIF tablets. Mechanical properties of the tablets were examined, in particular hardness and friability. ETBIF release profiles were studied in different phosphate buffer solutions (pH 1.2, 4.5, and 6.8) using a dissolution tester and UV spectrometry.

RESULTS

RESULTS. The authors studied ETBIF release kinetics from matrix systems with various matrix-forming components of different origin. Hypromellose-based compounds enabled prolonged ETBIF release (90% after 12 h). Ethyl cellulose compounds showed 60 to 90% release, with API mostly releasing in acidic environment. Adding an acid does not affect ETBIF release from matrix tablets.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. A composition of matrix tablets has been developed that meets the specified release profile. Hypromellose-based tablets showed the most complete and uniform release of the substance in an environment simulating gastrointestinal tract. Adding an acid does not affect ETBIF release from matrix tablets, despite its increased solubility in the acidic environment.

матричные таблеткиматрицеобразующие компонентыэтилтиобензимидазола фумараткинетика высвобождениятехнологиясоставмикрокристаллическая целлюлозаМКЦгидроксипропилметилцеллюлозагипромеллозаэтилцеллюлозаразработка лекарственных препаратовлекарственный препаратmatrix tabletsmatrix-forming componentsethylthiobenzimidazole fumaraterelease profiletechnologycompositionmicrocrystalline celluloseMCChydroxypropylmethyl cellulosehypromelloseethyl cellulosedrug developmentmedicinal productРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26.07.2021 при финансовой поддержке Минобрнауки РоссииThe study was carried out using the equipment of Analytical Center, Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, and funded under agreement No. 075-15-2021-685 as of 26 July 2021, with the financial support of the Ministry of Education and Science of RussiaReferencesОковитый СВ, Радько СВ, Дулепов АД, Юсковец ВН. Антигипоксическое и актопротекторное средство на основе 2-(этилсульфанил)-1Н-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата. Патент Российской Федерации № 2673338; 2017. EDN: LVGMNCOkovityj SV, Radko SV, Dulepov AD, Yuskovets VN. Antihypoxic and act-protective agent based on 2-(ethylsulfanyl)-1h-Benzimidazol-3-y (2e)-3carboxyprop-2-enoate. Patent of the Russian Federation № 2673338; 2017 (In Russ.). EDN: LVGMNCБолотина ЮД, Болотова ВЦ. Изучение антигипоксической активности нового производного бензимидазола с дикарбоновой кислотой в условиях гистотоксической гипоксии. Биомедицина. 2020;16(3):102–5. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-102-105Bolotina YuD, Bolotova VTs. Study of the antihypoxic activity of a new benzimidazole derivative with dicarboxylic acid under histotoxic hypoxia. Journal Biomed. 2020;16(3):102–5 (In Russ.). https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-102-105Болотова ВЦ, Болотина ЮД, Шустов ЕБ. Влияние этилтиобензимидазола фумарата на физическую работоспособность мышей в условиях одновременного гипоксического и гипертермического воздействия. Биомедицина. 2021;17(3E):139–43. https://doi.org/10.33647/2713-0428-17-3E-139-143Bolotova VTs, Bolotina YuD, Shustov ЕB. Effect of ethylthiobenzimidazole fumarate on the physical performance of mice under conditions of simultaneous hypoxic and hyperthermal exposure. Journal Biomed. 2021;17(3E):139–43 (In Russ.). https://doi.org/10.33647/2713-0428-17-3E-139-143Дулепов АД, Радько СВ. Острая токсичность и влияние на физическую работоспособность нового производного этилтиобензимидазола при однократном и курсовом введении. В кн.: Фундаментальная наука в современной медицине — 2018. Сборник материалов сателлитной дистанционной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. Минск; 2018. С. 109–13.Dulepov AD, Radko SV. Acute toxicity and effect on physical performance of a new derivative of ethylthiobenzimidazole with a single and course administration. Fundamental science in modern medicine — 2018. Collection of materials of the satellite remote scientific and practical conference of students and young scientists. Minsk; 2018. P. 109–13 (In Russ.).Касымов ИД, Марченко АЛ, Басевич АВ, Валеева МЕ. Влияние параметров технологического процесса на микрокапсулирование субстанций с неудовлетворительными технологическими свойствами. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):146–54. https://doi.org/10.33380/2305-20662023-12-4-1574Kasymov ID, Marchenko AL, Basevich AV, Valeeva ME. Influence of technological process parameters on microcapsulation of substances with unsatisfactory technological properties. Drug Development & Registration. 2023;12(4): 146–54 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-20662023-12-4-1574Лызиков АН, Питкевич ЭС, Мельник СН. Перспективы клинического применения антигипоксанта «Бемитил» (обзор литературы). Проблемы здоровья и экологии. 2011;(1):7–14. https://doi.org/10.51523/2708-6011.2011-8-1-1Lyzikov AN, Pitkevich ES, Melnik SN. Prospects for clinical application of antihypoxant “Bеmithyl” (literature review). Health and Ecology Issues. 2011;(1):7–14 (In Russ.). https://doi.org/10.51523/2708-6011.2011-8-1-1Вергейчик ТХ, Линникова ВА, Гуськова ГБ. Использование УФ-спектрофотометрии для выявления условий экстракции метапрота из водных растворов. Фармация и фармакология. 2014;2(5(6)):11–6. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2014-2-5(6)-11-16Vergeichik TH, Linnikova VA, Guskova GB. UV spectrophotometry application for identification of conditions for metaprote extraction from water solutions. Pharmacy and Pharmacology. 2014;2(5(6)):11–6 (In Russ.). https://doi.org/10.19163/2307-9266-2014-2-5(6)-11-16Вергейчик ТХ, Линникова ВА, Гуськова ГБ, Саркисян МС. Обнаружение и определение метапрота в печени и почках. Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2017;19(8):210–4. EDN: YORPFJVergeichik TH, Linnikova VA, Guskova GB, Sargsyan MS. Detection and identification metaprote in the liver and kidneys. Journal of scientific articles «Health & Education Millennium». 2017;19(8):210–4 (In Russ.). EDN: YORPFJДемина НБ. Современные тенденции развития технологии матричных лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(7):44–50. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-7-4450.Demina NB. Current trends in the development of technologies for matrix formulations with modified release (review). Pharm Chem J. 2016;50(7):475–80. https://doi.org/10.1007/s11094-016-1472-4Анурова МН, Бахрушина ЕО, Демина НБ. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(9):39–46. https://doi.org/10.30906/0023-11342015-49-9-39-46.Anurova MN, Bakhrushina EO, Demina NB. Review of contemporary gel-forming agents in the technology of dosage forms. Pharm Chem J. 2015;49(9):627–34. https://doi.org/10.1007/s11094-015-1342-5Agarwal P, Semimul A. A comprehensive review on sustained release matrix tablets: a promising dosage form. Univ J Pharm Res. 2018;3(6):49–54. https://doi.org/10.22270/ujpr.v3i6.222Agarwal P, Semimul A. A comprehensive review on sustained release matrix tablets: a promising dosage form. Univ J Pharm Res. 2018;3(6):49–54. https://doi.org/10.22270/ujpr.v3i6.222Nandhakumar S, Sugreevudu G, Harikrishnan N. Formulation design and evaluation of extended-release tablets of oxybutynin for effective management of overactive bladder syndrome. Research J Pharm Tech. 2021;14(12):6558–64. https://doi.org/10.52711/0974-360X.2021.01135Nandhakumar S, Sugreevudu G, Harikrishnan N. Formulation design and evaluation of extended-release tablets of oxybutynin for effective management of overactive bladder syndrome. Research J Pharm Tech. 2021;14(12):6558–64. https://doi.org/10.52711/0974-360X.2021.01135Алходри А, Суслина СН. Разработка гранул целекоксиба для получения капсул и таблеток пролонгированного высвобождения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(1):68–73. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-1-68-73Alkhodri A, Suslina SN. Development of celecoxib granules for manufacturing of prolonged release celecoxib capsules and tablets. Drug Development & Registration. 2022;11(1):68–73. (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-1-68-73Коцур ЮМ, Флисюк ЕВ, Сидоров KO и др. Изучение влияния матрицеобразующих полимеров на скорость высвобождения 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия из таблеток. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):91–5. https://doi.org/10.33380/23052066-2023-12-4-1579Kotsur YuM, Flisyuk EV, Sidorov KO, et al. Study of the effect of matrix-forming polymers on the release rate of sodium 4,4’-(propanediamido) dibenzoate from tablets. Drug Development & Registration. 2023;12(4):91–5 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/23052066-2023-12-4-1579Филиппова НИ, Вайнштейн ВА, Сон АВ, Минина СА. Регулирование высвобождения ибупрофена из матричных таблеток на основе карбопола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(1):58–64. EDN: YKPHCBFilippova NI, Vainshtein VA, Son AV, Minina SA. Regulation of ibuprofen release rate from matrix tablets. Drug Development & Registration. 2017;(1):58–64 (In Russ.). EDN: YKPHCBКасымов ИД, Басевич АВ. Изучение технологических свойств вспомогательных веществ при разработке состава орально диспергируемых таблеток. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):46–53. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-46-53Kasymov ID, Basevich AV. Study of the technological properties of excipients in the development of the composition of orally dispersible tablets. Drug Development & Registration. 2021;10(4):46–53 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-46-53

The authors declare that there are no conflicts of interest present.