vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-751vedomostiregmed-751Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: НА ПУТИ К ПАЦИЕНТУMAIN TOPIC: RADIOPHARMACEUTICALS ON THEIR WAY TO THE PATIENTSФармакопейные требования к содержанию элементных примесей в радиофармацевтических лекарственных препаратах (обзор)Pharmacopoeial requirements for elemental impurities in radiopharmaceuticals (review)https://orcid.org/0000-0001-9440-0950ЩукинВ. М.ShchukinV. M.

Щукин Виктор Михайлович - канд. фарм. наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Victor M. Shchukin - Cand. Sci. (Pharm.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

schukin@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9133-0835КузьминаН. Е.Kuz'minaN. E.

Кузьмина Наталия Евгеньевна - д-р хим. наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Nataliya E. Kuz’mina - Dr. Sci. (Chem.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

KuzminaN@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2732-2435РузиевР. Д.RuzievR. D.

Рузиев Рамзес Джауланович - канд. хим. наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Ramzes D. Ruziev - Cand. Sci. (Chem.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

ruziev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2936-3617ПрипадчевД. А.PripadchevD. A.

Припадчев Дмитрий Анатольевич - канд. хим. наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitrii A. Pripadchev - Cand. Sci. (Chem.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

pripadchev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9684-152XКузнецовМ. А.KuznetsovM. A.

Кузнецов Михаил Анатольевич.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Mikhail A. Kuznetsov.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

kuznetsovma@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202528082025154421433Copyright © Щукин В.М., Кузьмина Н.Е., Рузиев Р.Д., Припадчев Д.А., Кузнецов М.А., 20252025Щукин В.М., Кузьмина Н.Е., Рузиев Р.Д., Припадчев Д.А., Кузнецов М.А.Shchukin V.M., Kuz'mina N.E., Ruziev R.D., Pripadchev D.A., Kuznetsov M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/751ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Основанная на принципах управления рисками общая стратегия контроля содержания элементных примесей в лекарственных средствах, отраженная в монографиях национальных и мировых фармакопей, не распространяется на радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП). Перечень нормируемых элементов и их пределы содержания в РФЛП определяет и обосновывает производитель.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Разработка стратегии контроля содержания элементных примесей в РФЛП на основе сравнительного анализа требований национальных и мировых фармакопей к нормированию содержания элементных примесей в данном виде лекарственных средств.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Пределы содержания элементных примесей в конкретных РФЛП приведены в частных монографиях фармакопей (24 монографии в Европейской фармакопее, по 7 в Индийской фармакопее и Государственной фармакопее Российской Федерации, по 6 в Фармакопеях США, КНР, Японии, 4 в Фармакопее Республики Корея). Монографии на одни и те же РФЛП различаются перечнем нормируемых элементов или пределами их содержания, общие критерии их выбора отсутствуют. В большинстве случаев нормируют содержание исходных нерадиоактивных элементов; элементов, соединения которых вводят в качестве стабилизаторов для задержки радиолиза или сорбентов (оксиды Ti, Zr, Sn и Al); элементов, снижающих эффективность радиоактивного мечения препарата (Cu, Fe, Pb, Zn в растворе 177Lu; Cu, Cd, Fe в растворе 111InCl; Cd, Cu, Fe, Pb, Zn в растворе 90Y и т.д.). Пределы содержания элементных примесей в РФЛП рассчитывают исходя из их допустимого воздействия на физико-химические, биологические и радиохимические свойства РФЛП с учетом дозы введения препарата. Содержание элементов с неустановленными значениями предельно допустимого суточного воздействия подлежит нормированию в том случае, если они оказывают влияние на процесс радиомечения препарата или целевого диагностируемого органа. В отношении прекурсоров РФЛП также отсутствует единый подход к нормированию содержания элементных примесей.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Производителям РФЛП предложена стратегия контроля содержания элементных примесей в готовой продукции, основанная на оценке рисков их негативного влияния на качественные характеристики препарата. Она содержит обобщенные критерии выбора перечня нормируемых элементов и пределов их содержания в РФЛП, что существенно упрощает процесс подготовки нормативной документации по этому показателю.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Current risk-based general strategies for the control of elemental impurities in medicinal products, as documented in the elemental impurity monographs of national and world pharmacopoeias, do not apply to radiopharmaceuticals. Manufacturers of radiopharmaceuticals have to determine and substantiate the lists of specified elemental impurities and their limits.

AIM

AIM. This study aimed to develop a control strategy for elemental impurities in radiopharmaceuticals by analysing the requirements of national and world pharmacopoeias to the levels of specified elemental impurities in radiopharmaceuticals.

DISCUSSION

DISCUSSION. Limits for the amounts of elemental impurities in specific radiopharmaceuticals are provided in individual monographs of pharmacopoeias (24 monographs in the European Pharmacopoeia, 7 monographs in the Indian Pharmacopoeia, 7 monographs in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, 6 monographs in the United States Pharmacopeia, 6 monographs in the Japanese Pharmacopoeia, 6 monographs in the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China, and 4 monographs in the Korean Pharmacopoeia). Individual monographs for the same radiopharmaceuticals differ in the lists of elemental impurities and the corresponding limits. Moreover, these monographs lack common criteria for selecting elemental impurities and establishing limits for them. In most cases, limits are set for the parent non-radioactive elements, the elements that are added as components of radiolytic stabilisers or sorbents (Ti, Zr, Sn, and Al oxides), and the elements that decrease radiolabelling efficiency (Cu, Fe, Pb, and Zn in 177Lu solutions; Cu, Cd, and Fe in 111InCl solutions; Cd, Cu, Fe, Pb, and Zn in 90Y solutions; etc.). Elemental impurity limits for radiopharmaceuticals are calculated on the basis of the acceptable impact on the physicochemical, biological, and radiochemical properties of the product used and the dose administered. The elements that lack specified permitted daily exposure (PDE) limits are subject to specification if these elements affect the target organ or the process of medicinal product radiolabelling. There is also no unified approach to limiting the amounts of elemental impurities in radiopharmaceutical precursors.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. This article provides radiopharmaceutical manufacturers with a control strategy for elemental impurities in finished medicinal products, based on assessing the risk of elemental impurities having a negative impact on the quality attributes of medicinal products. This strategy includes generalised criteria for selecting the list of specified impurities and their limits for radiopharmaceuticals, which significantly streamlines the preparation of regulatory documentation concerning this quality attribute.

радиофармацевтический лекарственный препаратрадиофармпрепаратрадионуклидфармакопейные требованиярадиомечениехимические предшественникиэлементные примесиpharmacopoeial requirementsradiopharmaceuticalsPETprecursorschemical precursorselemental impuritiesmetal impuritieselemental impurity levelРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-25-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022300127-0).This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00001-25-00 (R&D Registry No. 124022300127-0).ReferencesGillings N, Hjelstuen O, Behe M, Decristoforo C, Elsinga PH, Ferrari V, et al. EANM guideline on quality risk management for radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022;49(10):3353–64. https://doi.org/10.1007/s00259-022-05738-4Gillings N, Hjelstuen O, Behe M, Decristoforo C, Elsinga PH, Ferrari V, et al. EANM guideline on quality risk management for radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022;49(10):3353–64. https://doi.org/10.1007/s00259-022-05738-4Кодина ГЕ, Малышева АО. Основные проблемы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(4):216–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-216-230Kodina GE, Malysheva AO. The main issues of quality assurance of radiopharmaceuticals. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(4):216–30 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-216-230Косенко ВВ, Трапкова АА, Калмыков СН. Регулирование обращения радиофармацевтических препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(4):379–88. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-4-379-388Kosenko VV, Trapkova AA, Kalmykov SN. Regulation of radiopharmaceutical products. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;12(4):379–88 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-4-379-388Koziorowski J, Behe M, Decristoforo C, Ballinger J, Elsinga P, Ferrari V, et al. Position paper on requirements for toxicological studies in the specific case of radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;1(1):1. https://doi.org/10.1186/s41181-016-0004-6Koziorowski J, Behe M, Decristoforo C, Ballinger J, Elsinga P, Ferrari V, et al. Position paper on requirements for toxicological studies in the specific case of radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;1(1):1. https://doi.org/10.1186/s41181-016-0004-6Radchenko V, Baimukhanova A, Filosofov D. Radiochemical aspects in modern radiopharmaceutical trends: A practical guide. Solvent Extr Ion Exch. 2021;39(7):714–44. https://doi.org/10.1080/07366299.2021.1874099Radchenko V, Baimukhanova A, Filosofov D. Radiochemical aspects in modern radiopharmaceutical trends: A practical guide. Solvent Extr Ion Exch. 2021;39(7):714–44. https://doi.org/10.1080/07366299.2021.1874099Talip Z, Favaretto C, Geistlich S, van der Meulen NP. A step-by-step guide for the novel radiometal production for medical applications: Case studies with 68Ga, 44Sc, 177Lu and 161Tb. Molecules. 2020;25(4):966. https://doi.org/10.3390/molecules25040966Talip Z, Favaretto C, Geistlich S, van der Meulen NP. A step-by-step guide for the novel radiometal production for medical applications: Case studies with 68Ga, 44Sc, 177Lu and 161Tb. Molecules. 2020;25(4):966. https://doi.org/10.3390/molecules25040966Sharp PF, Goatman KA. Nuclear medicine imaging. In: Sharp PF, Gemmel HG, Murray AD, eds. Practical nuclear medicine. London: Springer; 2005. P. 1–19. https://doi.org/10.1007/b136183Sharp PF, Goatman KA. Nuclear medicine imaging. In: Sharp PF, Gemmel HG, Murray AD, eds. Practical nuclear medicine. London: Springer; 2005. P. 1–19. https://doi.org/10.1007/b136183Zeng D, Anderson CJ. Rapid and sensitive LC-MS approach to quantify non-radioactive transition metal impurities in metal radionuclides. Chem Commun (Camb). 2013;49(26):2697–9. https://doi.org/10.1039/c3cc39071cZeng D, Anderson CJ. Rapid and sensitive LC-MS approach to quantify non-radioactive transition metal impurities in metal radionuclides. Chem Commun (Camb). 2013;49(26):2697–9. https://doi.org/10.1039/c3cc39071cPapagiannopoulou D. Technetium-99m radiochemistry for pharmaceutical applications. J Labelled Comp Radiopharm. 2017;60(11):502–20. https://doi.org/10.1002/jlcr.3531Papagiannopoulou D. Technetium-99m radiochemistry for pharmaceutical applications. J Labelled Comp Radiopharm. 2017;60(11):502–20. https://doi.org/10.1002/jlcr.3531Breeman WAP, de Jong M, Visser TJ, Erion L, Krenning EP. Optimising conditions for radiolabelling of DOTA-peptides with 90Y, 111In and 177Lu at high specific activities. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30(6):917–20. https://doi.org/10.1007/s00259-003-1142-0Breeman WAP, de Jong M, Visser TJ, Erion L, Krenning EP. Optimising conditions for radiolabelling of DOTA-peptides with 90Y, 111In and 177Lu at high specific activities. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30(6):917–20. https://doi.org/10.1007/s00259-003-1142-0Ermert J, Benešová M, Hugenberg V, Gupta V, Spahn I, Pietzsch H-J, et al. Radiopharmaceutical sciences. In: Ahmadzadehfar H, Biersack HJ, Freeman L, Zuckier L, eds. Clinical nuclear medicine. Springer Cham; 2020. P. 49–193. https://doi.org/10.1007/978-3-030-39457-8_2Ermert J, Benešová M, Hugenberg V, Gupta V, Spahn I, Pietzsch H-J, et al. Radiopharmaceutical sciences. In: Ahmadzadehfar H, Biersack HJ, Freeman L, Zuckier L, eds. Clinical nuclear medicine. Springer Cham; 2020. P. 49–193. https://doi.org/10.1007/978-3-030-39457-8_2Saha GB. Characteristics of specific radiopharmaceuticals. In: Saha GB, ed. Fundamentals of nuclear pharmacy. New York: Springer; 2003. P. 105–24. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-4024-0Saha GB. Characteristics of specific radiopharmaceuticals. In: Saha GB, ed. Fundamentals of nuclear pharmacy. New York: Springer; 2003. P. 105–24. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-4024-0Sampson CB. Adverse reactions and drug interactions with radiopharmaceuticals. Drug Saf. 1993;8(4):280–94. https://doi.org/10.2165/00002018-199308040-00003Sampson CB. Adverse reactions and drug interactions with radiopharmaceuticals. Drug Saf. 1993;8(4):280–94. https://doi.org/10.2165/00002018-199308040-00003Saha GB. Radionuclide generators. In: Saha GB, ed. Fundamentals of nuclear pharmacy. New York: Springer; 2003. P. 53–66. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-4024-0Saha GB. Radionuclide generators. In: Saha GB, ed. Fundamentals of nuclear pharmacy. New York: Springer; 2003. P. 53–66. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-4024-0Mettler FA, Guiberteau MJ. Radioactivity, radionuclides, and radiopharmaceuticals. In: Mettler FA, Guiberteau MJ. Essentials of nuclear medicine and molecular imaging. Philadelphia: Elsevier; 2019. P. 1–18. https://doi.org/10.1016/C2016-0-00043-8Mettler FA, Guiberteau MJ. Radioactivity, radionuclides, and radiopharmaceuticals. In: Mettler FA, Guiberteau MJ. Essentials of nuclear medicine and molecular imaging. Philadelphia: Elsevier; 2019. P. 1–18. https://doi.org/10.1016/C2016-0-00043-8Vallabhajosula S, Killeen RP, Osborne JR. Altered biodistribution of radiopharmaceuticals: Role of radiochemical/pharmaceutical purity, physiological, and pharmacologic factors. Semin Nucl Med. 2010;40(4):220–41. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2010.02.004Vallabhajosula S, Killeen RP, Osborne JR. Altered biodistribution of radiopharmaceuticals: Role of radiochemical/pharmaceutical purity, physiological, and pharmacologic factors. Semin Nucl Med. 2010;40(4):220–41. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2010.02.004Forgács V, Fekete A, Gyuricza B, Szücs D, Trencsényi G, Szikra D. Methods for the determination of transition metal impurities in cyclotron-produced radiometals. Pharmaceuticals. 2022;15(2):147–58. https://doi.org/10.3390/ph15020147Forgács V, Fekete A, Gyuricza B, Szücs D, Trencsényi G, Szikra D. Methods for the determination of transition metal impurities in cyclotron-produced radiometals. Pharmaceuticals. 2022;15(2):147–58. https://doi.org/10.3390/ph15020147Kilian K, Chabecki B, Kiec J, Kunka A, Panas B, Wójcik M, et al. Synthesis, quality control and determination of metallic impurities in F-fludeoxyglucose production process. Rep Pract Oncol Radiother. 2014;19(Suppl):22–31. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2014.03.001Kilian K, Chabecki B, Kiec J, Kunka A, Panas B, Wójcik M, et al. Synthesis, quality control and determination of metallic impurities in F-fludeoxyglucose production process. Rep Pract Oncol Radiother. 2014;19(Suppl):22–31. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2014.03.001Wu F, Chen M, Wang X, Wang C, Sun M, Qiu S, et al. Impurity of gallium-[68Ga] chloride solution from generator. Atomic Energy Science and Technology. 2023;57(10):1889–98 (In Chinese). https://doi.org/10.7538/yzk.2022.youxian.0897Wu F, Chen M, Wang X, Wang C, Sun M, Qiu S, et al. Impurity of gallium-[68Ga] chloride solution from generator. Atomic Energy Science and Technology. 2023;57(10):1889–98 (In Chinese). https://doi.org/10.7538/yzk.2022.youxian.0897Hung JC. Quality control in nuclear pharmacy. In: Kowalsky R, ed. Radiopharmaceuticals in nuclear pharmacy and nuclear medicine. Washington, DC: American Pharmacists Association; 2020. P. 345–80. https://doi.org/10.21019/9781582122830.ch14Hung JC. Quality control in nuclear pharmacy. In: Kowalsky R, ed. Radiopharmaceuticals in nuclear pharmacy and nuclear medicine. Washington, DC: American Pharmacists Association; 2020. P. 345–80. https://doi.org/10.21019/9781582122830.ch14

The authors declare that there are no conflicts of interest present.