Шадрин Павел Валерьевич
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Pavel V. Shadrin
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Средняя смертельная доза (LD50) и минимальная смертельная доза (LD10) — важные характеристики безопасности лекарственных средств. В случаях, когда фармакопейным пробит-методом (ФМ) невозможно рассчитать значение LD10 (результат расчета заведомо ниже истинного), оправдано использование других численных методов расчета.
ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования скрипта программной среды «R» для вычисления LD50 и LD10 лекарственных средств.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено сравнение результатов определения LD50 и LD10 с помощью ФМ (электронные таблицы) и модифицированного варианта скрипта (МВС) программной среды «R». С помощью функции lm() (регрессионный анализ) проанализированы графики взаимозависимостей значений LD50 и LD10, определенных разными методами.
РЕЗУЛЬТАТЫ. С целью упрощения использования в ранее разработанный (S. Young) скрипт для вычисления LD50 внесены изменения и дополнения. В результате модификации уменьшено количество исходных данных, необходимых для расчета, добавлена возможность вычисления значения LD10 и повышена наглядность отображения результатов вычислений. Обоснована необходимость уменьшения шага функции seq() при расчете с использованием МВС в случае вывода как результата ломаной формы кривой смертности. Показано, что значения LD50, рассчитанные с применением МВС, находятся внутри доверительных границ значений, полученных пробит-методом (доверительная вероятность P = 0,95). Регрессионный анализ показал правильность вычисления LD50 и LD10 с использованием МВС (статистически незначимая систематическая погрешность, значимая дозозависимость при P = 0,999, высокий коэффициент детерминации R2). Показано, что в случаях, когда при расчете с помощью ФМ получают заведомо низкие значения LD10, следует руководствоваться значениями LD50 и LD10, полученными с помощью МВС.
ВЫВОДЫ. На основе экспериментальных данных продемонстрирована возможность использования МВС программной среды «R» для испытания лекарственных средств. Показаны случаи, когда применение МВС имеет преимущество перед фармакопейным пробит-методом. Дальнейшим направлением работы может быть автоматизация вычисления LD10 с помощью МВС.
INTRODUCTION. The median lethal dose (LD50) and the low lethal dose (LD10) are critical parameters for the safety of medicinal products. Sometimes, the pharmacopoeial probit method (PM) fails to calculate the LD10 value, and the calculation result is obviously lower than the true value. In such cases, the use of other computational techniques is warranted.
AIM. This study aimed to evaluate the potential of a script in the R environment as a tool for calculating the LD50 and LD10 of medicines.
MATERIALS AND METHODS. This study compared the results of determining LD50 and LD10 using the spreadsheet-based pharmacopoeial PM and a modified script in the R environment (MS). The lm() function (linear regression model) was used to establish the relationships between the LD50 and LD10 values obtained using the PM and those calculated using the MS.
RESULTS. A script originally developed by S. Young for LD50 calculation was modified and supplemented to simplify its use. The modification reduced the amount of input data required for calculation, added the ability to calculate LD10 values, and improved the visual clarity of the calculation results. Reducing the step size for the seq() function was shown to improve the output smoothness when the MS yielded a jagged mortality curve. The MS-derived LD50 values were within the confidence limits for the values obtained using the PM (P=0.95). The regression analysis confirmed the accuracy of the MS-based LD50 and LD10 calculations, which was demonstrated by a statistically insignificant systematic error, a significant dose dependence at P=0.999, and a high coefficient of determination (R2). If the PM underestimates LD10 values, the analyst should be guided by the LD50 and LD10 values calculated using the MS.
CONCLUSIONS. The experimental data demonstrate the applicability of the MS for testing medicines. In some cases presented in the article, the custom R script offers an advantage over the current pharmacopoeial method. A tentative direction for further work may be the automation of the MS-based LD10 calculation.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.